Близким другом Ю.П. Самойловой стал великий русский живописец, дивный красавец со страстным, но тяжелым характером К.П. Брюллов, которого современники называли русским Микеланджело, Тицианом, Рафаэлем. Графиня Самойлова не скрывала, что она – любовница художника Брюллова. 20 лет сохранялись их отношения, хотя у каждого из них были и другие увлечения. Для Брюллова она навсегда стала Музой и главной привязанностью, а для Самойловой он оставался Гением живописи и прекрасным мужчиной, без общения с которым (даже через письма) она жить не могла. После сомнительной истории скоропалительной женитьбы почти 40-летнего Брюллова на очень молодой девушке со спорными качествами и через месяц разрыва его семейных отношений, клеветы в его адрес и травли в Петербурге, когда свет отвернулся от ранее прославляемого художника, только 36-летняя Самойлова поддержала его, открыто высказывала сочувствие, подтвердила свои любовь и восхищение им. Все это дало ему новые силы творить и побеждать. Верность свою она доказала и тем, что помогала ему деньгами, что давало ему возможность меньше думать о заботах жизни и сполна отдаваться творчеству. Были слухи, что они хотят пожениться, но они этого не сделали, понимая, что формальные семейные узы не заменят им любви и естественной привязанности. Она пережила его на 23 года.
В 38 лет Ю.П. Самойлова и ее муж Н.А. Самойлов (после 16 лет раздельной жизни) решили воссоединиться и вместе жить в Славянке, но он внезапно умер в 1842 г. После этого она уехала в Италию, поселилась на живописной вилле в Милане, где ее друзьями и поклонниками – как и в России – стали музыканты, художники, поэты. Среди них были Г. Доницетти, В. Беллини, Дж. Россини, Дж. Верди, а также ее соотечественники В.А. Жуковский, Ф.И. Тютчев, С.Ф. Щедрин, А.И. Тургенев и другие творческие личности, которым она всегда щедро помогала.