От оргазма до бессмертия. Записки драг-дизайнера

Сильней трясти надо

Вариант молекулярного моделирования, разработанный нашей группой, относился к так называемой молекулярной механике. Пептидная молекула, состоящая из шариков-атомов, соединенных стерженьками — валентными связями, и в самом деле не слишком отличалась от чисто механической системы — той же змейки Рубика. Это сходство подчеркивалось еще и тем, что набор в принципе возможных трехмерных структур молекулы задавался извне комбинациями заранее вычисленных низкоэнергетических конформаций аминокислотных остатков. Точно гак же любые допустимые пространственные структуры змейки могли быть образованы лишь фиксированными поворотами шарниров, соединяющих ее фрагменты.

Перебрать таким способом конформации небольшой пептидной молекулы — и не пропустить самые низкоэнергетические из них — можно, но для длинных белковых цепочек этот подход не подойдет из-за астрономического количества возможностей, которые надо будет учитывать. С другой стороны, в случае белка заранее известно, что нас интересует только одна конформация — нативная, та, в которой белок с данной аминокислотной последовательностью существует в растворе. Только она обеспечивает биологическую функцию белка, и задача теоретического конформационного анализа белков состоит в том, чтобы отыскать именно эту конформацию.

Известно, кроме того, что многие белки обладают способностью к так называемой ренатурации, самопроизвольному восстановлению пространственной структуры. Белковая молекула может свернуться в нативную конформацию сама по себе, под влиянием главным образом своих собственных внутримолекулярных взаимодействий. А раз так, к чему сложные алгоритмы перебора конформационных возможностей белков: достаточно задать хоть какие-то начальные координаты атомов молекулы — и их взаимодействия должны привести к нативной пространственной структуре. Подход, основанный на таких соображениях, получил название молекулярной динамики.

Математическое воплощение процесса молекулярной динамики сводится к решению системы уравнений Ньютона (того самого, из средней школы), описывающей движения каждого атома во времени под воздействием сил притяжения и отталкивания его соседей. Движения всей молекулы можно представить себе как некую траекторию, проходящую по энергетическому ландшафту — по «долинам» и «оврагам» с относительно низкой энергией и «перевалами» между ними. В таком представлении нативная конформация белковой молекулы будет находиться на дне самой глубокой впадины этого ландшафта. Чтобы достичь ее, надо научиться преодолевать «перевалы», встречающиеся по пути, и не застревать в промежуточных «долинах» и «оврагах». Для этого в уравнениях движения учитывается не только потенциальная энергия взаимодействия атомов, но и кинетическая составляющая, зависящая от условной температуры молекулярной системы. При увеличении температуры вероятность изменить состояние системы атомов — перескочить через «перевал» — значительно возрастает.

Многие алгоритмы, «подталкивающие» систему к состоянию с наименьшей энергией, были предложены вовсе не для биологических молекул. При создании атомной бомбы, например, для расчетов рассеяния нейтронов использовался метод Монте-Карло. Его идея заключалась в том, что случайное изменение состояния системы нейтронов принимается или отвергается в качестве последующего шага на траектории энергии в зависимости от вероятности понижения энергии системы. И не только нейтронов — системы любых объектов, энергия которой может быть вычислена. И даже не только энергия, но и другие величины — метод Монте-Карло применяется сейчас в самых различных областях, от чистой математики до исследований глобального потепления.

Но молекулярная динамика, тоже позволяющая, в принципе, изучать изменения систем любых объектов, все же началась с конформационных расчетов биологических молекул. Молодые исследователи Майкл Левитт и Арье Уоршел предельно упростили модель панкреатического ингибитора трипсина и, стартовав из полностью вытянутой конформации, получили в результате свернутую структуру, более или менее близкую к пространственной структуре этого пятидесятивосьмичленного белка, обнаруженной ранее рентгеноструктурным анализом. Они же предложили совершенно новый подход к расчетам конформаций ферментов, разрывающих валентные связи других молекул в биохимических реакциях. Энергия ближайшего атомного окружения этих связей, включая атомы фермента, рассчитывалась квантово-механическими методами, а более далекие взаимодействия учитывались с помощью эмпирических потенциальных функций.