Тяготы затянувшихся Итальянских войн приводят к усилению налогового гнета, к антифискальному протесту и началу административных преобразований. Эти процессы определили климат правления Генриха II (1547–1559), ставшего переломным моментом в истории французского абсолютизма. Военное напряжение достигло апогея, а рост налогов вызвал ряд восстаний, выражавших распространение антиправительственных настроений. К этому времени относятся реформы, заложившие основы важнейших учреждений абсолютизма XVII в., в том числе института провинциальных интендантов. К концу правления Генриха II начинается кальвинистское (гугенотское) движение, что было показателем общественного недовольства в разных слоях населения королевства. Одновременно появляются первые симптомы неблагоприятной экономической конъюнктуры, хотя прекращение Итальянских войн в 1559 г. облегчало возможности экономической стабилизации страны.
В 1559 г. на турнире в честь окончания войны погиб король Генрих II; ему наследовал его пятнадцатилетний сын, Франциск II, болезненный подросток, при котором власть попала к родственникам его жены, юной шотландской королевы Марии Стюарт, — Гизам. Этот знатный лотарингский род был возвышен Франциском I в противовес влиятельным принцам крови — Бурбонам. Теперь между двумя кланами развернулась открытая борьба за власть. Особенную прочность сложившимся вокруг них партиям придала возможность использовать религиозные лозунги. Гизы возглавили ультракатолическую партию, оказавшиеся же в оппозиции Бурбоны связали свое дело с религией недовольных — кальвинизмом. Соединение политической борьбы с религиозными спорами сразу поставило королевство на грань гражданской войны.
Вскоре религиозно-политические конфликты вылились в прямые военные столкновения, первым из которых был неудачный поход протестантских дворян на королевский замок Амбуаз с целью свержения Гизов в 1560 г. («амбуазский заговор»). Неожиданная смерть Франциска II привела к отстранению Гизов от власти: при десятилетнем Карле IX (1560–1574) регентшей стала королева-мать Екатерина Медичи, а генеральным наместником королевства — Антуан Бурбон. Новое правительство под влиянием канцлера Лопиталя попыталось проводить в жизнь политику частичного разрешения кальвинизма, что диктовалось отнюдь не принципом религиозной терпимости, но лишь стремлением предотвратить гражданскую войну. Сторонников такого подхода к религиозным конфликтам стали называть «политиками», и это название в годы религиозных войн применяли к весьма разнородным политическим группировкам, пытавшимся добиться примирения враждующих партий или лавировавшим между ними. Но правительство регентши не пользовалось авторитетом, а страсти были накалены до предела. Вскоре вспыхнула первая религиозная война, спровоцированная убийствами в Васси (1562 г.), где дворяне Гизов перебили протестантов. Началась серия войн, время от времени прерываемая короткими перемириями, когда протестантам даровалась свобода отправления культа. Но каждый раз вспышки религиозного фанатизма приводили к возобновлению войн. Наиболее драматической из этих вспышек была Варфоломеевская ночь 24 августа 1572 г., когда парижская толпа и дворяне-католики перебили несколько сот протестантов — и из числа парижан, и из числа дворян-кальвинистов, съехавшихся в столицу по случаю примирения партий и бракосочетания сестры Карла IX Маргариты Валуа с вождем гугенотов Генрихом Бурбоном, королем Наварры. Известия об избиении гугенотов в столице вызвали религиозные погромы и в других католических городах. Варфоломеевская ночь была одним из типичных для второй половины XVI в. стихийных городских восстаний, направленных против иноверцев. Подобные погромы неоднократно устраивались протестантам в католических городах, равно как и католикам — в протестантских. «Парижская кровавая свадьба» выделялась на фоне этих движений лишь несколько большими масштабами убийств, участием в них главных вождей католической партии и гибелью видных предводителей гугенотов, в частности адмирала Колиньи, что имело сильнейший резонанс во всей Франции и за ее пределами.
Гугенотская партия сплотилась в ответ на удар. В южных и юго-западных провинциях протестанты достигли политического преобладания и организовали унию городов и дворян, управлявшуюся ассамблеями, «протестантскими штатами» и возглавлявшуюся спасшимся во время Варфоломеевской ночи ценой временного перехода в католицизм Генрихом Бурбоном. На протяжении 70-х годов кальвинистское «государство в государстве» отстояло свою фактическую независимость.