Если в споре гуманистов, следует ли отдать предпочтение живописи или скульптуре, Леонардо выбирал живопись, то Микеланджело подчеркивал значение скульптуры, считая, что для художников она должна служить светочем. Это ярко проявилось в его росписях Сикстинской капеллы в Ватикане, которая содержит около 200 фигур. Отказавшись от помощников, Микеланджело совершил этот титанический труд один. Написанные им фигуры — могучие гиганты — объемно пластичны, как скульптурные изваяния. Изображая библейские сцены, художник показал величие и сложность натуры человека, многообразие его душевных переживаний — гнев, отчаяние, страх. Его беспокоили судьбы родины, переживавшей один из самых трудных периодов своей истории. Тревога эта усилилась под влиянием Контрреформации, крушения высоких гуманистических идеалов. Отсюда трагичность образов грандиозной фрески «Страшный суд» в Сикстинской капелле и созданных им знаменитых скульптурных «Пьета». О верности Микеланджело идеям гражданственности свидетельствует бюст тираноборца Брута.
Светлым гением Высокого Возрождения называют Рафаэля Санти (1483–1520), младшего современника Леонардо и Микеланджело. За свою недолгую жизнь он создал множество шедевров. Урбинец, ученик знаменитого Перуджино, Рафаэль упорно учился, следуя лучшим образцам искусства, а затем создал свой стиль и собственную художественную школу. Стройность композиции, идеализация образов, их одухотворенность, стремление отразить красоту мира и совершенство человека отличают полотна Рафаэля. Рафаэль способствовал окончательному оформлению канонов Высокого Возрождения. В своих многочисленных «Мадоннах» он воспел женщину-мать, озаренную высшей духовностью, полную обаяния и прелести. Среди них глубоким философским содержанием и высокой человечностью выделяется «Сикстинская мадонна», представляющая величественный и сложный психологически образ Марии. По заказам Юлия II и Льва X Рафаэль создал великие образцы монументальной живописи: росписи в залах Ватиканского дворца (многофигурные композиции — «Диспут», «Афинская школа», «Парнас», «Юриспруденция»). Славен Рафаэль и как мастер портрета: Бальдассаре Кастильоне он представил в образе совершенной и гармоничной личности, сочетающей в себе духовные добродетели, элегантность и красоту; знамениты портреты Пьетро Аретино, папы Льва X с кардиналами. В творчестве Рафаэля воплощены представления гуманистов о высоком предназначении человека. Чуждый крайностей и трагического восприятия мира, уравновешенный и спокойный, Рафаэль избрал идеалом строгую соразмерность, гармонию, разумное соотношение реального и идеального. Он оставил много рисунков, эскизов, по которым работали его ученики. Влияние Рафаэля было значительным и в последующие века.
В период позднего Возрождения совершался постепенный отход от классического стиля великих мастеров первых десятилетий XVI в., усиливались напряженность и драматизм образов, усложнялась композиция. В творчестве художников появляются элементы дисгармонии, декоративности, характерные для маньеризма. Не свойственные классическому ренессансному стилю черты возникают в живописи Понтормо (Якопо Карач-чи), Себастьяно дель Пьомбо, А. Бронзино и др. На становление маньеризма оказало влияние творчество Пармиджанино (1503–1540), отмеченное более субъективистским отношением к реальности, интересом к миру фантазии, необычному. Теоретическое обоснование этот стиль нашел в трактатах конца XVI — начала XVII в.
Художником, предвосхитившим ряд завоеваний барокко, был Корреджо (Антонио Алегри, 1489/94—1534), работавший в Парме, мастер настенной и плафонной живописи (фрески в женском монастыре св. Павла, в церкви евангелиста Иоанна, соборе Пармы).
Реалистическое искусство оказалось более жизнеустойчивым в Венеции, где идеалы Высокого Возрождения нашли свое новое развитие. Великим художником, основателем Высокого Возрождения здесь был Джорджоне. Его творчество отличали особая прозрачность настроения, тонкое понимание природы, лиризм, гармоничный и мягкий колорит. Джорджоне прославлял красоту человека и радость жизни. Среди созданных им работ — «Гроза», «Юдифь», «Спящая Венера».