Ла Саль снова занял полуразрушенный форт Кревкер и, доверив его небольшому гарнизону, пошел на поиски Тонти. Ла Саль искал его на восточном берегу Мичигана, а Тонти в это время был на западном. Только в мае 1681 г. встретились они в Макинако, там, где теперь стоит Чикаго.
Потеряв свои средства, Ла Саль уже не мог построить другое судно и решил приобрести несколько обыкновенных пирог. В декабре 1681 г. во главе отряда из пятидесяти четырех человек он спустился на санях с привязанными к ним пирогами по Иллинойсу и в феврале следующего года добрался до Миссисипи. Когда закончился ледоход, путешественники поплыли вниз по великой реке, делая время от времени остановки для осмотра берегов и притоков. Ла Саль исследовал устье Миссури, устье Огайо, где построил небольшой форт, проник в Арканзас и объявил его владением Франции, углубился в страну, населенную индейцами начезами, и заключил с ними союз; наконец 9 апреля, пройдя на пироге триста пятьдесят лье, он достиг Мексиканского залива. Замысел, так долго лелеянный Ла Салем, был выполнен! Все открытые им земли он назвал в честь короля Луи (Людовика) XIV Луизианой и торжественно присоединил к владениям Франции.
Возвращение в Канаду отняло у Ла Саля больше года. В этом нет ничего удивительного, если учесть, что на обратном пути путешественникам приходилось бороться с быстрым течением Миссисипи и страдать от голода. Но несокрушимая энергия и сильная воля Ла Саля превозмогли все трудности.
Между тем в Квебеке его ждали новые неприятности. Вместо отозванного Фронтенака пост губернатора занял Лефевр де ла Барр, который отнесся к Ла Салю с предубеждением и в своем отчете Людовику XIV так оценил его открытие: «Этот путешественник с двумя десятками французских и туземных бродяг действительно достиг Мексиканского залива, выставляя себя монархом и творя всякие бесчинства, прикрывая насилия над народами дарованным ему вашим величеством правом вести монопольную торговлю в тех странах, какие ему удастся открыть».
Чтобы оправдаться перед королем и восстановить свою репутацию, Ла Саль поехал во Францию. Он не только доказал несправедливость возведенных на него де ла Барром обвинений, но и сумел заинтересовать морского министра планом исследования устья Миссисипи со стороны моря. Ла Саль предложил построить там крепость и основать колонию. Король, одобрив это предложение, назначил Ла Саля губернатором Луизианы. Под его власть должна была перейти огромная территория от озера Мичиган до Мексиканского залива, во много раз превосходящая территорию Франции.
В то же время командующий эскадрой, доставившей Ла Саля в Америку, был в зависимости от него и после высадки поставлял Ла Салю все, что он требовал, если только это не наносило ущерб королю. Четыре корабля, в том числе сорокапушечный фрегат под командой г-на де Боже, должны были доставить двести восемьдесят человек, включая экипажи, к устью Миссисипи; эти люди и должны были составить ядро будущих колонистов. Солдат и ремесленников отбирали очень плохо, ни один из них не знал своего дела, но в этом убедились слишком поздно.
Отправившись из Ла-Рошели 24 июля 1684 г., маленькая эскадра была вынуждена почти сразу вернуться в порт, потому что, несмотря на прекрасную погоду, у фрегата отломился бушприт. Это необъяснимое происшествие положило начало разладу между господами де Боже и де Ла Салем.
Первый из них не мог перенести подчинения частному лицу и не простил этого Кавелье. Между тем не было ничего проще, чем отказаться от командования. У другого не было мягкости манер и учтивости, необходимых для возвращения расположения компаньона. Во время путешествия ссора разгорелась еще больше по причине помех г-на де Боже быстроте проведения и секретности экспедиции. Положение Ла Саля значительно осложнилось, после того как он по прибытии в Санто-Доминго тяжело заболел. Однако он выздоровел, и экспедиция снова вышла в море 25 ноября. Месяц спустя она вышла на широту Флориды; но «так как Ла Саля убедили, что в Мексиканском заливе все течения идут на восток, он не сомневался, что устье Миссисипи осталось значительно западнее; эта ошибка стала источником всех его невзгод».