К весне 1942 г. стратегическая обстановка была благоприятна для Японии. Из всех первоочередных планов оставалось выполнить последние задачи - захват атолла Мидуэй и Алеутских островов. В этом случае американцы оказывались вытесненными из обширных районов Тихого океана, и осуществление связей с Австралией и Гавайями было бы крайне затруднено.
4 мая 1942 г. началось сражение в Коралловом море. Истребители А6М с авианосцев «Дзуйкаку» и «Секаку» не смогли отразить налет американских самолетов, и «Секаку» получил попадания трех бомб, а легкий авианосец «Сёхо» был потоплен. Получил повреждения, и американский «Йорктаун», а «Лексингтон» был потоплен. К концу мая американцы восстановили «Йорктаун», японцам же восстановить «Секаку» не удалось.
26 мая японцы начали атаку на Алеутские острова. Эта атака предполагалась как отвлекающий маневр в битве за Мидуэй. К Алеутам направились два легких авианосца вице-адмирала Хосагая, а к Мидуэю ушли «Кага», «Акаги», «Сорю» и «Хирю». На всех авианосцах имелись палубные истребители А6М2 и А6МЗ. Именно на Алеутах 4 июня 1942 г., в ходе сражения над Алеутскими островами, истребитель А6М-2 совершил вынужденную посадку на острове Анутан. Почти полностью исправный самолет был доставлен в США и тщательно изучен. Миф о превосходстве японских самолетов лопнул.
Правда, 4 июня, в день начала битвы за Мидуэй, подробных данных об А6М у американцев еще не было. В битве «Зеро» сыграли заметную роль. Первую атаку американских торпедоносцев 4 июня 1942 г. А6М отразили, сбив 7 машин. Позднейшая атака еще 16 американских торпедоносцев также была отражена и А6М сбили еще 8 машин. В 9-28 А6М вновь отразили атаку 14 торпедоносцев, а в 10.16 атака еще 12 торпедоносцев была отражена. Но в 10.24 летчики А6М допустили ошибку. В это время в воздухе находились лишь дежурные звенья А6М, отражавшие атаки низколетящих торпедоносцев. Опасность же пришла с другой стороны - удар нанесли пикирующие бомбардировщики. На палубах японских авианосцев плотно стояли заправленные ударные самолеты с подвешенным вооружением, готовившиеся к рейду на Мидуэй, и бомбардировщики «Даунтлесс» сумели поразить три авианосца из четырех.
Активная модернизация А6М продолжалась, поскольку перейти к выпуску принципиально нового палубного самолета в ходе войны было непросто.
К лету 1942 г. основной серийно строящейся модификацией была А6МЗ, но в ходе начавшегося 2 июля 1942 г. сражения за остров Гуадалканал выявились неожиданные факты. А6М действовали с наземных баз, значительно удаленных от мест воздушных боев, десантирования и наземных сражений. Очень часто увлекшимся боем летчикам А6МЗ не хватало запаса топлива, чтобы вернуться на свои аэродромы. Расход топлива у мотора «Сакае»21 оказался много больше, чем у «Сакае» 12. Посадка же в гористых джунглях Новой Гвинеи почти всегда означала потерю самолета, а зачастую и летчика. На А6МЗ стали подвешивать бак в 45 литров, но поскольку А6МЗ имел меньшую площадь крыла, чем А6М2, а взлетный вес вырос, управляемость ухудшилась, и пришлось ввести вновь старые округлые законцовки крыла. Этот вариант именовался А6МЗ-ко или модель 22. Битва за Гуадалканал окончилась в феврале 1943 г. поражением японцев. Исход воздушных сражений определялся теперь не маневренностью японских машин, а дисциплиной американских пилотов, все шире применявших тактику «ударь и убегай». Кстати, столкнувшись с А6МЗ, американцы поначалу приняли его за новый самолет и дали А6М новое имя - «Хэмп». Это усилило путаницу, поскольку А6М уже имел среди союзников кодовые имена «Хэп» и «Зек» - от «Иезекиль».
В боях на Новой Гвинее А6М встретились в воздухе с целым рядом самолетов союзников. Р-39 «Аэрокобра» справлялся с А6М с трудом - низковата была скороподъемность и было много отказов 37-мм пушек. Однако если пилоту Р-39 удавалось попасть в А6М, то зачастую последний просто полностью разваливался. Р-38 «Лайтнинг» выглядел значительно лучше Р-39- Так, 27 декабря 1942 г. 39-я американская истребительная эскадрилья, не понеся потерь, уничтожила 15 А6М. Справлялись с А6М и пилоты Р-40, если только не оказывались вовлеченными в маневренный бой. Бомбардировщики были для А6М противниками не легче. Так, В-26 был для «Зеро» сложной целью: из 7 В-26, бомбивших аэродром Лаэ в одном из вылетов, 9 А6М сбили лишь 1 машину.
После боев за остров Гуадалканал в апреле 1943 г. командующий объединенным флотом Японии Исороку Ямамото решил проинспектировать состояние передовых баз. 18 апреля на двух бомбардировщиках
G4M под охраной А6М он вылетел в инспекционную поездку. Высланные на перехват два звена P-38G «Лайтнинг» поставленную задачу выполнили - G4M были сбиты, причем эскортные А6М ничего не смогли сделать, и большинство из них разделило судьбу охраняемых бомбардировщиков.