80-летний Григорий IX, родственник Иннокентия III и убежденный приверженец теократии, отлучил Фридриха II от церкви, как злокозненного врага христовой веры. В пику Григорию IX отлученный император летом 1228 г. с порядочным отрядом отплыл из Бриндизи в Сирию; в его войске были главным образом немецкие и частично — французские, английские, а также итальянские рыцари.
Папа тогда вообще запретил этот крестовый поход. Он заявил, что Фридрих II — не крестоносец, а пират, «служитель Магомета», что он отправляется на Восток не для войны с исламом, а «для похищения королевства в святой земле». Конечно, такая позиция папства могла только уменьшить шансы крестоносной экспедиции и еще больше скомпрометировать идею крестового похода, и без того утратившую популярность на Западе. Крестовый поход в руках Григория IX сделался лишь козырем в политической борьбе папства с Империей. Фридрих II, метивший в иерусалимские короли, также преследовал чисто политические цели. Он видел в крестовом походе средство к созданию универсалистской империи Штауфенов. К религиозным вопросам этот правитель всегда проявлял полное равнодушие. Прибыв в Акру, Фридрих II снова вступил в переговоры с египетским султаном. После длительных дебатов, в феврале 1229 г. он заключил с султаном договор в Яффе сроком на 10 лет: по договору, Иерусалим (за исключением квартала, где находилась мечеть Омара) и ряд других городов в Палестине были уступлены императору; со своей стороны, Фридрих II гарантировал султану поддержку против всех его врагов. Помимо того, с Египтом были подписаны выгодные торговые соглашения.
Спустя месяц, Фридрих II вступил в Иерусалим и сам возложил на себя корону королей иерусалимских (духовенство отказалось короновать государя, отлученного от церкви).
Вконец разъяренный восточной политикой соперника (что толку от того, что «гроб господень» вырван из рук «неверных»?!), папа обвинил Фридриха II в измене христианству. По указанию патриарха иерусалимского, на «святой град» был наложен интердикт: во всех церквах освобожденного Иерусалима римский престол запретил богослужение — там ведь пребывал отлученный император!
Впрочем, потерпев затем поражение от Фридриха II в Италии, папа в 1230 г. снял отлучение с недавнего «служителя Магомета», а в следующем году утвердил договоры Фридриха II с мусульманами. Однако практический результат шестого крестового похода (1228—1229) — «мирное отвоевание» Иерусалима — оказался недолговечным. После отъезда Фридриха II в Европу, в его восточных владениях начались раздоры между феодалами. Многие местные сеньоры были недовольны утверждением в Иерусалиме Гогенштауфена и не желали подчиняться поставленным им властям. Вскоре Фридрих II опять вступил в затяжной конфликт с римской курией: последовало новое отлучение «освободителя Иерусалима». Григорий IX возобновил проповедь «священной войны». Крестовый поход должен был и на этот раз послужить орудием в борьбе папства против Фридриха II, а также средством пополнить папскую казну: папа требовал от «верных св. Петра» денежных пожертвований «на благо христианства», и папские проповедники, сильнее всего озабоченные финансовой стороной своей миссии, охотно отпускали грехи жертвователям золота и серебра, откупавшимся таким путем от личного участия в очередной экспедиции на Восток. Со своей стороны, Фридрих II стал противодействовать папе в организации крестового похода. Когда в 1239 г., по истечении десятилетнего мира с Египтом, незначительные отряды крестоносцев все же собрались в Лионе под началом короля Тибо Наваррского и герцога Гуго Бургундского, Григорий IX объявил, что Иерусалим не является более целью священной войны, что они должны прийти на помощь Латинской империи: политические соображения совсем вытеснили религиозную демагогию папства. Большая часть крестоносцев, вопреки намерениям папы, осенью 1239 г. отплыла в Сирию.
Побуждаемые исключительно жадностью к приобретениям и понеся ряд неудач, предводители крестоносцев, по настоянию храмовников, вступили в союз с Дамаском против Египта, но вместе с войсками своего союзника, обещавшего им ряд территориальных уступок в Палестине, были разгромлены при Аскалоне египтянами. После этого распри в лагере крестоносцев, особенно между тамплиерами и госпитальерами, вспыхнули с удвоенным ожесточением. Король Наваррский и прочие главари крестоносцев, ничего не добившись, вернулись восвояси.
Всем этим правительство Египта воспользовалось как нельзя лучше: в сентябре 1244 г. султан с 10-тысячной конницей подступил к Иерусалиму и захватил его, учинив поголовную резню христианского населения. На этот раз «гроб господень» прочно перешел в руки мусульман.