Спустя чуть более века после смерти Османа в 1326 году его династия завоевала огромные территории юго-восточной Европы, захватила имперскую столицу Константинополь и уничтожила последние остатки древней Римской империи. Расширение Османской империи вызвало сильное беспокойство на северо-западе Европы, и многие подозревали, что это было вызвано вмешательством Бога. В 1498 году, когда Альбрехт Дюрер создал гравюры с различными сценами из Книги Откровения, он назвал двух из четырех всадников Апокалипсиса - войну и чуму - османскими янычарами. Примерно в то же время Эразм и Мартин Лютер провозглашали, что турки посланы Богом, чтобы покарать согрешивших христиан. Но невозможно понять кажущуюся чудесной экспансию Османской империи, если не учитывать влияние Черной смерти.
Когда в 1347 году генуэзские торговцы завезли Yersinia pestis из Каффы в Константинополь, Византийское государство уже было ослаблено и уязвимо после двух разрушительных войн за престолонаследие в 1320-х и 1340-х годах. Анатолия также пострадала от Черной смерти, особенно густонаселенные и хорошо связанные между собой города на побережье. Но османы по-прежнему оставались кочевниками. Ибн Баттута, североафриканский путешественник и ученый, в XIV веке много путешествовал по мусульманскому миру. Он отмечал, что преемник Османа, султан Орхан, возглавлявший османов с 1323 по 1362 год, «постоянно находился в движении, никогда не оставаясь на одном месте дольше нескольких дней». Такой перипатетический образ жизни должен был защитить его и его последователей от чумы. В отличие от людей, живущих в постоянных деревнях и городах, кочевники не хранили большие запасы зерна и не накапливали большие кучи пищевых отходов, которые привлекали крыс. Турок-кочевников постигло бы меньшее число жертв чумы, чем их оседлых соседей-турок, византийцев и славян на Балканах.
Хотя территория, контролируемая османами, начала расти еще до Черной смерти, самые важные и маловероятные завоевания произошли после нее. В 1354 году османы захватили крепость Галлиполи на западном берегу Дарданелл после того, как она была повреждена землетрясением. Это ознаменовало начало их экспансии в Европу. В 1360-х годах они захватили Адрианополь, расположенный в 240 километрах к западу от Константинополя, который стал их столицей, Эдирне. В течение нескольких десятилетий османы завоевали большую часть Балкан. Эти завоевания уменьшили размеры территории, которой управлял император Восточной Римской империи. Почти столетие до падения Константинополя в 1453 году он был имперской столицей без империи, а византийцы контролировали лишь небольшую территорию вокруг города и часть Пелопоннеса.
Окончательная капитуляция не была неожиданностью, но все же вызвала тревогу среди христиан. По словам Папы Римского, османы "вырвали один из двух глаз христианства" - второй был Рим. Угрожая расширением территории Европы, османы осадили Вену в 1529 году, что положило начало полуторавековой военной напряженности. Они снова напали в 1683 году, но были разбиты объединенными силами Речи Посполитой и Священной Римской империи под руководством Габсбургов. Однако к тому времени появление османов навсегда изменило характер Европы.
Османская экспансия происходила не только в Европе. В начале XVI века они завоевали большую часть Ближнего Востока и Северной Африки, включая Иерусалим, Дамаск, Мекку и Медину, которыми до этого управлял Мамлюкский султанат из своей столицы Каира. Черная смерть вновь способствовала южной и восточной экспансии турок. Египет, Левант и Сирия, густонаселенные и хорошо связанные с Азией, были неоднократно опустошены чумой. Судя по всему, разрушения были даже сильнее, чем в Европе: с 1347 по 1517 год, когда Каир пал под натиском османов, в Египте произошло двадцать крупных вспышек чумы по сравнению с семнадцатью в Европе. Потеря большого количества крестьян в густонаселенной дельте Нила подорвала налоговую базу султаната. Особенно сильно от чумы пострадали мамлюкские армии, которые не набирали солдат из Северной Африки и Ближнего Востока, а покупали их у генуэзских работорговцев. Выросшие в сельских изолированных районах к северу от Черного моря, мамлюки имели более низкий уровень иммунитета и умирали в гораздо большем количестве, чем местное население. Несколько вспышек чумы в конце XV и начале XVI веков, как сообщается, унесли жизни по меньшей мере трети мамлюкских солдат. Когда Мамлюкский султанат потерпел поражение в 1510-х годах, более четверти населения Анатолии были кочевниками, поэтому чума оказала бы гораздо меньшее влияние на османов.