Не ранее Пасхи 372 г св. Григорий был посвящен св. Василием Великим в епископы незначительного города Ниссы. Здесь ему пришлось вступить в жестокую борьбу с арианами. Император Валент старался заместить все епископские кафедры своими приверженцами. Зимой 375 г. в Каппадокию прибыл наместник Понта — Демосфен. Вскоре после этого в Анкире составился собор из покорных правительству епископов. На этом соборе св. Григорий был обвинен в «растрате» церковных денег. Кроме того, были выставлены какие-то основания против законности его поставления в епископа. По приказанию Демосфена св. Григорий был арестован и под конвоем отправлен в Анкиру. Дорогой он очень страдал от грубости солдат и лихорадки. Не видя другого исхода, св. Григорий решился бежать и, ускользнув от стражи, скрылся в безопасное место. На этот раз осуждение св. Григория по случаю его отсутствия не состоялось. Но весной 376 г. созван был новый собор из епископов Понта и Галатии в самой Ниссе. Св. Григорий опять не явился на суд, но был низложен заочно и сослан, а его кафедра отдана человеку, которого можно было «купить за несколько оболов». Три года он вел скитальческую жизнь, носимый волнами, по его выражению, как кусок дерева, и лишь по смерти арианствующего Валента в 378 г. мог вернуться в Ниссу и занять свою кафедру. Здесь он с торжеством был встречен народом. Однако, торжество возвращения было омрачено семейным несчастьем: 1 января 379 г. скончался высоко чтимый им брат св. Василий. На погребении его св. Григорием было произнесено похвальное слово в честь почившего. Св. Григорий почувствовал себя преемником своего великого брата, и, прежде всего, из благодарного почтения к своему наставнику взялся за важную работу — написать опровержение новой апологии Евномия, в которой Евномий искажал истину и оскорблял имя великого св. Василия, не имея, однако, смелости показать на свет своего сочинения, пока был жив св. Василий.
В сентябре 379 г. св. Григорий принимал участие в Антиохийском соборе. Возвращаясь оттуда к своей кафедре, он получил известие о болезни своей старшей сестры Макрины, с которой не встречался уже 10 лет. Св. Григорий Нисский тотчас же поспешил к обители, где Макрина стояла во главе монашеской общины, но застал ее уже на смертном одре. Последний разговор с этой замечательной христианской подвижницей, ее кончину и погребение св. Григорий описал в двух сочинениях — в «Послании к монаху Олимпию» (8: 328–375) и в трактате «О душе и воскресении» (4: 201–326).
В 381 г. св. Григорий присутствовал на Втором Вселенском Соборе и, благодаря своей учености, был одним из влиятельнейших деятелей Собора. В это время он произнес две проповеди — одну по случаю избрания св. Григория Богослова епископом столицы, другую надгробную, на погребение Мелетия Антиохийского. Император Феодосий своим эдиктом в 381 г. объявил св. Григория вместе с митрополитом Елладием Кесарийским и Отрием Митиленским хранителем православия для Понта: все епископы, желавшие сохранить за собой свои кафедры, должны были, согласно этому эдикту, находиться в церковном общении с названными иерархами.
Вероятно, после Второго Вселенского Собора св. Григорию пришлось переезжать от церкви к церкви для приведения в порядок нестроений и утверждения православия. Неизвестно, когда именно, — после Антиохийского собора 379 г. или после 2-го Вселенского Собора, — Св. Григорий посетил церкви Аравии и Святую Землю. Для этого путешествия императором ему были предоставлены все удобства и была дана казенная колесница. Иерусалим произвел на св. Григория самое тяжелое впечатление. Его поразили враждебные отношения христиан друг к другу и к св. Кириллу Иерусалимскому, который 13 лет пробыл в ссылке. Ссылаясь на свои личные наблюдения, св. Григорий восстает против паломничеств в Святую Землю, потому, что они не заповеданы Евангелием, сопряжены с нравственными опасностями, особенно для девственниц, и потому, что вообще «перемена мест не приближает к нам Бога». (См. «О тех, которые предпринимают путешествия в Иерусалим», 8: 455–461).
В последующее время св. Григорий еще несколько раз посетил Константинополь и произнес здесь речь «О Божестве Сына и Духа» (4: 378–398) и надгробное слово над умершей шестилетней дочерью императора Пульхерией и супругой его Плакиллой(8: 391–424). В то же время он познакомился с знаменитой диакониссой Олимпиадой, почитательницей св. Иоанна Златоуста. В 394 г. св. Григорий присутствовал на соборе в Константинополе, созванном для рассмотрения пререканий аравийских епископов. Это известие о св. Григории является последним. Год его смерти остается неизвестным.