Царем Македонии стал 20-летний Александр III. Сначала греки признали его гегемоном эллинов и назначили, как ранее Филиппа II, стратегом – автократором в походе против Персии. Но затем проперсидская партия подняла мятеж в Фивах. Армия Александра взяла город штурмом, вырезала 6 000 человек, а далее передала судьбу Фив в руки совета греческих полисов. А совет решил: жителей продать в рабство, город разрушить, а землю поделить между соседями. Тем временем сменивший Ментора его брат Мемнон вытеснил корпус Пармениона из Малой Азии.
Наконец, весной 334 г. до н. э. 35-тысячная македонская армия отправилась в поход против Ахеменидской державы под смехотворным предлогом мести за поруганные 146 лет назад греческие святыни. Мемнон предлагал персам отступать, не вступая в бой и опустошая местность. А используя флот, перенести войну на острова и в Грецию, и так вынудить македонцев отступить. Но сатрапы из Малой Азии решили дать генеральное сражение и отвергли план Мемнона.
Македонская фаланга
На четвертый день после переправы через Геллеспонт македоняне подошли к реке Гранику и увидели на другом берегу ожидающую их армию персов. Александр III с марша повел конницу в атаку через реку. Завязалось конное сражение. Сначала бились копьями, потом мечами. На Александра III набросились два персидских военачальника, Ресак и Спитридат. Он увернулся от Спитридата, а Ресака ударил копьем. Но копье сломалось от удара о панцирь, и царь стал биться мечом. Спитридат сбоку ударил мечом по шлему Александра III. Шлем едва выдержал удар, но второго Спитридат нанести не успел. Его насквозь пронзил копьем Черный Клит. Одновременно и Ресак пал от меча Александра III. Потеряв около тысячи воинов, персидская конница бросилась бежать, а переправившаяся македонская фаланга быстро сокрушила пехоту персов. Дольше всех сопротивлялись греческие наемники. 2 000 из них были пленены, закованы в кандалы и отправлены на каторгу в Македонию. Александр III счел их предателями общеэллинского дела. Так в мае 334 г. до н. э. битвой на Гранике начался конец империи Ахеменидов.
После Граника Александр III направился к Сардам. Столица Лидии сдалась без боя. Вслед за этим вся Лидия и Фригия покорились царю Македонии. Греческие города Малой Азии также перешли к Александру III мирно. Кроме двух. Сначала был штурмом взят Милет. А оборону Галикарнаса возглавил Мемнон, назначенный наместником Нижней Азии и командующим персидским флотом. Осадные машины македонцев стали разрушать городскую стену. Вылазки были отбиты. Мемнон понял, что долго не сможет продержаться. Тогда он приказал поджечь город, оставить отряд в акрополе, а остальных вывезти на остров Кос. Александр III сровнял город с землей, а крепость штурмовать не стал. Зато он отослал домой греческий флот, отказавшись от борьбы за острова.
Мемнон стал выполнять свой план. Он захватил остров Хиос, в переговоры с персами вступили Спарта и Афины. Но в мае 333 г. до н. э. во время осады Митилен на Лесбосе Мемнон умер. На пост командующего флотом был назначен Фарнабаз, сын Атабаза.
В ставке Дарявахуша III собралось совещание, чтобы решить, как действовать. Афинянин Харидем советовал царю не возглавлять войско самому, а послать в Элладу флот под его командованием. Навербовав наемников, можно одержать победу в Греции. Но персы стали говорить, что Харидем хочет предать царя. В ответ Харидем стал обвинять персов в трусости. Обиженный Дарявахуш III приказал казнить Харидема.
По распоряжению Дарявахуша III греческие наемники были вывезены из Эгеиды в Финикию для борьбы с македонцами. Зная об этом, греческие государства выжидали, не желая восставать, пока Александр III не потерпит поражения. А его армия, пройдя через Ликию, Памфилию и Каппадокию летом 333 г. до н. э. заняла Киликию. Причем узкий горный проход в Киликию, где легко было остановить македонское войско, никем не охранялся. Дарявахуш III во главе огромной армии тоже направился в Киликию.
Подойдя к занятому македонцами Байланскому перевалу, Дарявахуш III узнал, что основное их войско еще в западной Киликии. Обнаружив, что второй проход в Киликию не охраняется, персидский царь решил атаковать Александра III в Киликии. Напрасно македонский перебежчик Аминта отговаривал царя, доказывая, что Александр III сам придет в Сирию. Отослав обоз в Дамаск, Дарявахуш III через Львиный проход направился в Киликию. А войско македонского царя направилось вдоль берега к Байланскому перевалу. Таким образом, персы оказались у македонцев в тылу. В этих условиях греческие стратеги советовали Дарявахушу III вернуться на равнину в Сирию. Но персидский царь повел войско по узкой дороге вдоль залива Исса.
Битва при Иссе произошла в ноябре 333 г. до н. э. на берегах реки Пинар. На 7 км между морем и горами персы не могли использовать численное превосходство для обхода. Правый фланг македонского войска во главе с Александром III смял левый фланг персов в стремительной атаке. Но на левом фланге побеждала персидская конница, а в центре твердо стояли греческие наемники.