Первая клетка. И чего стоит борьба с раком до последнего

Ученые, которые придумали терапию с помощью CAR-Т-клеток, совершили хитрый ход: они решили сделать антиген CD19 мишенью и направить на него Т-лимфоциты, вооруженные особыми, разработанными для этого случая “когтями”, чтобы те зацепились за антиген CD19 и одним махом истребили все клетки с этим антигеном, и нормальные, и лейкозные. Этот метод приводит к фантастическим успехам при лечении детей с рецидивирующим или упорным ОЛЛ и одобрен Управлением по контролю качества продуктов и лекарств в таких случаях. Однако при таком лечении вместе с лейкозными клетками погибают все нормальные B-клетки. Функция нормальных B-лимфоцитов – выработка иммуноглобулинов, антител, помогающих бороться с инфекциями. Поэтому жить без B-лимфоцитов невозможно, однако можно ввести больному иммуноглобулины и тем самым исполнить функцию B-лимфоцитов. Иногда заместительную терапию приходится проводить пожизненно, поскольку CAR-Т-клетки живут долго и будут и дальше уничтожать все нормальные B-лимфоциты, как только те появятся. К чему может привести пациента подобная заместительная терапия в долгосрочной перспективе, пока абсолютно неизвестно.

Терапия с помощью CAR-Т-клеток не стала универсальным методом лечения всех видов рака по множеству причин, а главным образом потому, что не все клеточные функции можно восполнить так же, как иммуноглобулины в отсутствие B-лимфоцитов. Более того, у терапии с помощью CAR-Т-клеток есть свои тяжелые, угрожающие жизни побочные эффекты. Начнем с того, что перед тем, как вводить пациенту модифицированные CAR-Т-клетки, нужно убить костный мозг, чтобы освободить для них место. Для этого требуется высокодозная химиотерапия, по интенсивности сравнимая с подготовкой к пересадке стволовых клеток. Необходимость такого шага сразу исключает этот метод лечения для пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями: для них терапия с помощью CAR-Т-клеток даже не рассматривается.

Вторая сложность связана с антигенами, которые экспрессируются раковыми клетками, исходящими из разных органов. Мутации, специфические при раке, затрагивают белки, действующие внутри клетки, а CAR-Т-клетки распознают только белки на внешней стороне их мембраны. А на поверхности раковых клеток проявляются нормальные антигены, и эти антигены разные у клеток из разных тканей и клеточных линий в пределах одного органа. Например, у всех B-лимфоцитов есть антиген CD19, а у всех миелоидных клеток (клеток-предшественников эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов) – антиген CD33. Если мы захотим лечить острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) CAR-Т-клетками с прицелом на антиген CD33, сверхэффективные модифицированные Т-лимфоциты разыщут и убьют все миелоидные клетки. Увы, такого удобного выхода из положения, как для B-лимфоцитов (введение иммуноглобулинов), в случае миелоидных клеток нет. Сейчас разрабатывается новаторский метод терапии с помощью CAR-Т-клеток, нацеленной на CD33, при котором сначала у больного ОМЛ уничтожаются вместе с лейкозными все миелоидные клетки, а затем ему пересаживают донорские стволовые клетки, из которых антиген CD33 изъят при помощи генной инженерии. Это может получиться; на сегодня у CD33 не выявлено никаких жизненно важных функций. Если такой метод приведет к успеху, подобный подход можно будет расширить и на другие виды рака. Однако такая терапия опять же будет доступной только для тех пациентов, которые хорошо подходят для пересадки костного мозга, что автоматически исключает всех старше 70 лет.

К тому же остается проблема уничтожения нетаргетных клеток. Авторы обзорной статьи в Journal of Immunology Research пишут о том, чем может обернуться CAR-T-терапия: