В 1866 году получил назначение в Восточную Сибирь, о котором мечтал. Заручившись поддержкой Русского географического общества, в 1867-1869 годах совершил путешествие, результатом которого стали книга «Путешествие в Уссурийском крае» и богатые коллекции для Географического общества.
В 1870 году Русское географическое общество организовало экспедицию в Центральную Азию. Начальником ее был назначен Пржевальский. Вместе с ним ехал подпоручик М. А. Пыльцов. Их путь лежал через Москву и Иркутск и дальше – через Кяхту в Пекин, где Пржевальский получил у китайского правительства разрешение на путешествие. Он направлялся в Тибет. Пржевальский первым из европейцев проник в глубинную область Северного Тибета, к верховьям Хуанхэ и Янцзы (Улан-Мурен), и определил, что именно Баян-Хара-Ула является водоразделом между этими речными системами. Он вернулся в Кяхту в сентябре 1873 года, так и не достигнув столицы Тибета – Лхасы. По пустыням и горам Монголии и Китая Пржевальский прошел более 11 800 километров и нанес на карту (в масштабе 10 верст в 1 дюйме) около 5700 километров. Научные результаты этой экспедиции поразили современников. Пржевальский дал подробные описания пустынь Гоби, Ордоса и Алашани, высокогорных районов Северного Тибета и котловины Цайдама (открытой им), впервые нанес на карту Центральной Азии более 20 хребтов, семь крупных и ряд мелких озер. Двухтомный труд «Монголия и страна тангутов» (1875-1876) принес автору мировую известность, был переведен на ряд европейских языков.
Русское географическое общество присудило ему Большую золотую медаль и «высочайшие» награды – чин подполковника, пожизненную пенсию в 600 рублей ежегодно. Он получил также Золотую медаль Парижского географического общества. Его имя отныне ставят рядом с Семеновым-Тян-Шанским, Крузенштерном и Беллинсгаузеном, Ливингстоном и Стэнли…
В январе 1876 года Пржевальский представил в Русское географическое общество план новой экспедиции. Во время путешествия 1876-1877 годов Пржевальский прошел по Центральной Азии более 4000 километров – ему помешали война в Западном Китае, обострение отношений между Китаем и Россией и его болезнь. И все-таки это путешествие ознаменовалось двумя крупнейшими географическими открытиями – низовьев Тарима с группой озер и хребта Алтынтаг.