Во время войны кирасирами Его Величества командовали: Свиты Его Величества генерал-майоры Ф.Ф. Верман (до 29 июля 1915 г.) и князь М.М. Кантакузин, граф Сперанский (29 июля 1915 г. — 14 мая 1917 г.), генерал-майор князь Ф.Н. Черкасский (14 мая — 21 октября) и полковник Л.Н. Сахновский (21 октября — 10 декабря 1917 г.). В августе 1914 г. полк участвовал в Восточно-Прусской, в ноябре — феврале 1915 г. — в Лодзинской операциях. С февраля по апрель кирасиры Его Величества вели боевые действия в направлении гг. Симно, Людвинов и Мариамполь, в июне — июле несли сторожевое охранение и принимали участие в боях в районе рек Дубисса, Неман и Свента, а в июле — августе — в районе Оникшты — Коварск. В августе — октябре полк принимал участие в Виленской операции, с ноября 1915 г. по июль 1916 г. находился в резерве в районе г. Проскуров, в июле — августе участвовал в Ковельской, а с августа по декабрь — во Владимир-Волынской операциях. В январе — марте 1917 г. кирасиры были в резерве, с апреля по декабрь охраняли Киевский железнодорожный узел.
4 марта 1917 г. полк был переименован в Лейб-гвардии 1-й Кирасирский полк, а затем 8 июня — в Гвардейский Подольский кирасирский полк. 9 декабря распоряжением украинского Войскового генерального секретариата полку было предписано сдать все имущество, вооружение и лошадей, а личный состав распустить. Однако полк отказался выполнять распоряжение, считая его «явно недопустимым для старого русского гвардейского полка». На следующий день, 10 декабря, нижние чины были отправлены в отпуск, офицеры прикомандированы к штабу 1-й гвардейской кавдивизии, а архив и полковая канцелярии — отравлены в Царское Село. 5-й эскадрон, стоявший в Фастове, походным порядком полностью убыл туда же.
Командирами Лейб-гвардии Кирасирского Ее Величества полка в период Первой мировой войны являлись: Свиты Его Величества генерал-майоры П. И. Арапов (до 12 ноября 1914 г.) и Е.К. Арсеньев (с 12 ноября 1914 г. по 19 декабря 1915 г.). генерал-майор М.А. Свечин (с 19 декабря 1915 г. до 29 марта 1917 г.), полковник М.Ф. Данилов (с 31 марта 1917 г. по декабрь 1917 г. — весну 1918 г.). В 1914 г. кирасиры Ее Величества принимали участие в Восточно-Прусской и Лодзинской операциях. В феврале — апреле 1915 г. они вели боевые действия в районе гг. Людвинов, Мариамполь, в июне — июле несли сторожевое охранение и участвовали в боях в районе рек Дубисса, Неман и Свента, в августе — октябре приняли участие в Виленской операции, а в ноябре — декабре 1915 г. и до июля 1916 г. находились в резерве в районе г. Проскуров. В июле — августе 1916 г. полк вел боевые действия и нес службу охранения в районе р. Стоход (в период Ковельской и Владимир-Волынской операций). В январе — июле 1917 г. полк входил в состав Гвардейского кавкорпуса Особой армии Юго-Западного фронта. 4 марта он был переименован в Лейб-гвардии 2-й Кирасирский, а 8 июня — в Гвардейский Кирасирский полк; с июля по декабрь он находился в резерве 11-й армии. Полк разделил судьбу русской армии и приказом комиссариата по военным делам Петроградской трудовой коммуны за № 72 от 14 мая 1918 г. был расформирован с 26 апреля того же года.
В 1914–1918 гг. конно-гренадерами командовали: генерал-майор Д.А. Лопухин (4 февраля 1914 г. — 14 ноября 1915 г.), полковник (с 10 апреля 1916 г. — генерал-майор) П. П. Гротен (14 ноября 1915 г. — 7 февраля 1917 г.), полковники А.П. Гревс (8 февраля — 28 мая 1917 г.) и Л.М. Навроцкий (29 мая 1917 г. — март 1918 г.). В 1914 г. конно-гренадеры участвовали в Восточно-Прусской и Лодзинской операциях, в 1915 г. — в боевых действиях в Литве и Западной Белоруссии, в 1916 г. — в Ковельской операции, в 1917 г. — в оборонительных боях на р. Стоход. В августе полк был выведен в тыл в район Ровно — Луцк, сначала декабря по январь 1918 г. дислоцировался в районе Шепетовки и Изяславля. В марте — апреле 1918 г. последовало фактическое расформирование полка.