«Второе предприятие» предусматривало организацию экспедиции в Каликут для того, чтобы, с одной стороны, не допустить захвата Испанией португальских колоний в Азии, а с другой — обеспечить торговлю с ними английских купцов. Эта операция также должна была осуществляться в интересах дона Антонио.
Королева выбрала первый вариант, но сказала, что разрешит начать «предприятие» лишь в том случае, если в нем примет участие Франция. Темпераментный дон Антонио через своего представителя в Лондоне торопил английское правительство с началом экспедиции. В обеспечение займов, которые надо было сделать для финансирования экспедиции, он даже передал Уолсингему крупный бриллиант. Приготовления к экспедиции, которыми руководили Дрейк и Хокинс, шли полным ходом. Все должно было быть закончено в июне 1581 г. В конце июня дон Антонио прибыл в Лондон. 1 июля он был принят королевой. Дон Антонио просил послать на Азорские острова как можно более мощный флот. Елизавета же, в обычной для себя манере, осторожничала, стараясь обеспечить себе сильного союзника в этом чреватом опасностями деле. Она послала Уолсингема в Париж для того, чтобы тот сумел втянуть в «предприятие» Францию.
Но время шло, а вести от государственного секретаря приходили неутешительные. Франция не желала участвовать в экспедиции против Испании. К тому же были получены сообщения, что испанский флот с американскими сокровищами уже достиг родных берегов, а Терсейра была захвачена войсками короля Филиппа. 18 августа лорд Берли писал Уолсингему в Париж; «Все эти сообщения… заставили ее величество воздержаться от отправки экспедиции… ее вчерашний ответ дону Антонио был таков, что подготовка к плаванию будет продолжаться, но корабли не покинут порт до вечера, т. е. до того времени, когда она надеется что-нибудь от Вас услышать»». Но ожидавшегося сообщения от Уолсингема не поступило. Франция продолжала отказываться от участия в экспедиции. Тогда королева предложила компромиссный план: послать два или три корабля к Азорским островам, чтобы спровоцировать местное население к выступлениям против испанцев, а весной следующего года направить туда морскую экспедицию. За это время, полагала она, удастся склонить Францию к военному союзу против Испании. Дрейк и Хокинс передали это предложение Елизаветы дону Антонио. Но последний не хотел ничего слышать. Он рассматривал предложение королевы как уловку, как попытку уйти от осуществления экспедиции. Дон Антонио заявил, что прекращает всякие переговоры с Елизаветой, и потребовал назад свой бриллиант, переданный Уолсингему. 24 августа 1581 г. лорд Берли писал Уолсингему: «Сегодня дон Антонио потребовал от королевы возвращения бриллианта и хотел послать за ним своего человека к Вашей жене; но я думаю, что ответ Вашей жены должен быть такой, что бриллиант был оставлен ей Вами и она может вернуть его без Вашего разрешения только в том случае, если будут уплачены деньги, которые были затрачены на подготовку экспедиции»». Отвечая лорду Берли 28 августа, Уолсингем полностью его поддержал. Бриллиант не был возвращен дону Антонио, так как тот отказался возместить расходы по подготовке экспедиции. Судьба бриллианта была сложна. Многократно переходил он из рук в руки, пока наконец не оказался в сокровищнице русских царей.
Разгневанный дон Антонио вернулся во Францию, где, набрав добровольцев во главе с Ф. Строцци, поплыл в 1582 г. к Азорским островам. Испанцы под командованием маркиза де Санта-Круз разгромили флотилию дона Антонио. Строцци был убит, а сам дон Антонио хотя и спасся, но потерял все деньги и драгоценности. Никто в Англии больше о нем не вспоминал.
Тогда решили осуществить «второе предприятие». По совету графа Лестера, Дрейк отказался от участия в этом деле, только предоставил в распоряжение будущей экспедиции свой барк «Фрэнсис». Руководителем экспедиции был назначен Эдвард Фентон. Командование «Фрэнсисом» было поручено Джону Дрейку. В состав экспедиции, кроме небольшого «Фрэнсиса» (40 тонн), вошли «Медведь» (400 тонн), «Эдвард Бонавентура» (300 тонн) и «Елизавета» (50 тонн). Фентон получил от правительства инструкции ни в коем случае не ввязываться в сражения с испанскими кораблями и идти к Молуккским островам только через мыс Доброй Надежды. Проход через Магелланов пролив мог быть использован только при чрезвычайных обстоятельствах. Чтобы подчеркнуть мирный характер экспедиции, в ней приняли участие купцы, а также плотники и каменщики, взятые для сооружения торговых факторий в заморских землях.