Пробыв неделю в Виго, Дрейк направился дальше, к Канарским островам. Он хотел остановиться на острове Пальма, чтобы дать отдохнуть экипажу и пополнить запасы воды и продовольствия. Но при приближении к берегу английские суда были обстреляны береговой артиллерией. Дрейк решил идти не останавливаясь к островам Зеленого Мыса. Он надеялся перехватить испанский флот, перевозивший драгоценности из Америки, но не успел. 8 октября флот уже прибыл на родину. Вечером 16 ноября английская флотилия подошла к одному из островов Зеленого Мыса — Сантьягу. Находившийся на острове город с тем же названием лежал в долине, окруженной холмами, на которых были расположены укрепленные форты. Дрейк приказал Карлейлю с отрядом в тысячу человек на следующий день высадиться на берег и захватить город. Карлейль начал операцию по всем правилам военной науки. Но когда его люди подошли к фортам, то не увидели ни одного человека. Не было жителей и в самом городе. Не было их и в соседних селениях. 17 ноября был день коронации Елизаветы, и Карлейль решил отметить этот праздник салютом из батарей, находившихся в захваченных фортах. Услышав орудийные выстрелы и правильно поняв их причину, Дрейк приказал ответить салютом корабельной артиллерии. Под гром орудий англичане высадились на берег и вошли в опустевший город. Удалось отыскать только одного жителя. Он сказал, что пять лет назад Сантьягу был разрушен французскими пиратами, и поэтому, когда показались корабли неизвестной флотилии, жители в панике покинули город и вместе с губернатором и епископом укрылись в горах в небольшом городке Сан-Доминго. Дрейк отправился туда, взяв двести солдат. Пройдя двенадцать миль, англичане увидели Сан-Доминго, но городок был безлюден. Дрейк ждал до вечера. Никто из жителей не появился.
Предав Сан-Доминго огню, Дрейк вернулся в Сантьягу. Во время обратного марша никто не напал на отряд Дрейка. Лишь один юнга, сбившись в темноте с пути, был захвачен и зверски убит местными жителями. Это решило судьбу Сантьягу. Город был сожжен дотла. Англичане искали золото, но безуспешно. Вина же было найдено с избытком. Дрейк заметил очевидное падение дисциплины. Тогда он собрал всех своих людей и заставил их дать клятву на протяжении всего дальнейшего пути беспрекословно подчиняться ему и его офицерам. На шестой день пребывания англичан на острове в город вернулся один из жителей. На вопрос Дрейка, где золото, он ответил, что много золота находится на скале в Порто-Прайа, небольшом селении к востоку от Сантьягу, и сказал, что может проводить туда англичан. Но побывавший в селении Семпсон золота не нашел. Дрейк приказал сжечь и Порто-Прайа. Утром 26 ноября английская флотилия покинула острова Зеленого Мыса и направилась в испанскую Вест-Индию.
Погода продолжала благоприятствовать плаванию. Корабли шли быстро, разрезая золотисто-зеленые волны тропического моря. Матросы и солдаты благодушествовали. На восьмой день плавания внезапно умер один из солдат. Тропическая лихорадка, «Желтый Джек», как называли ее моряки, подхваченная людьми Дрейка на островах Зеленого Мыса, мстила за сожженные города. В течение короткого времени умерли двести человек.
На восемнадцатый день после выхода из Сантьягу англичане достигли острова Доминика. Островитяне радушно встретили флотилию. Они угощали матросов и солдат белым хлебом и табаком, говоря, что последний очень помогает при лихорадке. Дрейк пополнил запасы воды и продовольствия на кораблях и, не доверяя местным жителям, покинул остров, держа курс на север. В тот же день корабли подошли к маленькому необитаемому островку Сан-Киттс. Там Дрейк решил дать отдых экипажам судов. То ли усиленное курение табака, то ли свежая пища, фрукты и прекрасный воздух сделали свое дело, но лихорадка прекратилась так же внезапно, как и началась. Люди поправлялись, вновь обретая бодрость духа и уверенность в себе.
На острове Сан-Киттс англичане отпраздновали Рождество. Дрейк, видя, что его люди восстановили силы, решил, что настало время действовать. В своей каюте на флагманском корабле он собрал военный совет, на котором присутствовали Мартин Фробишер, Фрэнсис Ноллис, Карлейль и капитаны всех судов флотилии. Адмирал объявил им план дальнейших операций. Он решил напасть на богатейший остров Вест-Индии — Эспаньолу и захватить столицу американской империи Филиппа — Санто-Доминго.
Это был прекрасный город, построенный из мрамора и белого камня. В центре его находился огромный, роскошно украшенный собор с гробницей Христофора Колумба. Санто-Доминго имел внешнюю и внутреннюю гавани. Это был центр вест-индской торговли — город, где сосредоточивались фантастические богатства. Никто из пиратов, говорил Дрейк, еще не грабил Санто-Доминго, боясь мощных укреплений, окружавших город. Но он это сделает в первый день нового, 1580 года во славу Божью и в прославление своей королевы.