Французские войска в Италии были разгромлены Карлом V, а в 1525 году в битве при Павии Франциск I был захвачен в плен и в 1529 году подписал Камбрейский договор, в котором отказался от своих притязаний на итальянские земли. Но от полученного удара ненависть французского короля только усилилась. Признав, что война на суше не была его сильной стороной, он решил подвергнуть своего врага преследованию на море, нападая на корабли, перевозившие из Америки огромные богатства. Его коварный план основывался на том, что, перерезав эту артерию, жизненно важную для империи, он заставит Карла V пересмотреть европейские границы.
Франциск I вооружал всех буканьеров, выражавших желание заняться пиратским ремеслом во имя Франции, и вложил огромное количество денег в переоснащение кораблей и укрепление пиратских баз на Тортуге и других островах Карибского моря. В ответ Карл V, доставивший себе удовольствие казнить родоначальника буканьеров Жана Флорана, плененного и переданного правосудию баскским пиратом Мартином де Иризаром, нанял собственных корсаров, которые должны были нападать на французские торговые корабли у берегов Европы. Однако в первой половине XVI века, особенно в водах Карибского моря, будут преобладать французские корсары (фактически пираты разных национальностей, плававшие под знаменами Франции).
Помимо нападения на вражеские корабли, пираты нередко грабили беззащитные испанские порты Америки. Уже в 1528 году буканьеры осадили и подожгли порт Сан-Хуан в Пуэрто-Рико, а через некоторое время посягнули на более крупные города, такие как Гавана, Сантьяго-де-Куба, Веракрус или Санта-Марта. Например, высокородный французский масон Жан-Франсуа де ла Рок, граф де Роберваль, снарядил собственный флот, на котором пересек Атлантический океан и в 1543 году разграбил Санта-Марту и Картахену. Жители испанских поселений не оказывали даже символического сопротивления, спасаясь бегством в глубину материка, захватив самое ценное имущество, как поступали их предки с берегов Средиземного моря. Однако полученная добыча была довольно скудной, и с ее помощью едва удавалось покрыть громадные расходы на организацию экспедиций.
Буканьеры не осмеливались оставить без присмотра свои корабли и снаряжение, чтобы преследовать поселенцев на суше. Немного находили они и в покинутых в спешке поселках, поскольку в то время настоящее богатство перевозилось из шахт прямо на галеоны, которые немедленно брали курс на Испанию. Легенды сильно преувеличивают размеры сокровищ, похищенных французскими корсарами в водах Карибского моря. По приблизительным оценкам, в четыре десятилетия с 1520 по 1560 год Атлантический океан пересекли около 4000 испанских кораблей, вышедших из Америки, а пираты захватили не более 200 из них, и не обязательно самые богатые. Однако Франция продолжала поддерживать буканьеров, таких как уже упомянутый Леклерк Деревянная Нога, Жан де Бонтам, Жак Сорель или Робер Блондель, которые своими бесчинствами по-прежнему нагоняли ужас на испанские колонии в Америке.
Когда в 1545 году были открыты богатейшие серебряные прииски в Потоси, и несколько лет спустя в Мексике, Карл V решил распорядиться ими без участия оборотистых буканьеров. С этой целью он приказал поставить пушки на грузовые галеоны, которые должны были идти караванами, насчитывающими не менее десяти судов. Одновременно он сформировал специальный флот, состоявший из вооруженных до зубов военных кораблей, получивший название Флота, Охраняющего Путь в Индии. Входившие в его состав боевые корабли не только защищали упомянутый путь, но и нередко перевозили в своих собственных трюмах груз серебра, что было очень безопасным, но запрещенным властями способом. Эти грузы попадали в Европу нелегально и обогатили многих капитанов флота, среди которых был и знаменитый Педро Менендес де Авилес, который приобрел огромное личное состояние, возглавляя флот Обеих Индий. Если не считать этих издержек, система, разработанная Испанией для защиты своих галеонов, оказалась весьма эффективной. Помимо военной силы, ее большим преимуществом был тот факт, что в год отправлялись всего два больших каравана, дата выхода которых хранилась в абсолютном секрете. Сбитые с толку буканьеры проводили в засаде долгие месяцы, ожидая появления добычи, на которую затем не осмеливались напасть.