Ударной силой военной экспедиции в Тунис должны были стать силы Хайреддина и турецкие янычары. И 16 августа 1534 года бейлербей Алжира во главе большого флота появился у берегов Туниса Возможно, вид огромного числа галер и воинственных турок произвёл на Мулей-Хасана должный эффект, поскольку, не оказывая сопротивления, он сбежал из города. Вот так, без кровопролития, Тунис стал очередной турецкой провинцией и новым владением Хайреддина.
Однако столь быстрое распространение власти пиратов по североафриканскому побережью вызвало справедливые опасения со стороны испанского короля Карла V. Рядом располагались его владения на Сицилии, которым грозила реальная опасность разбойных набегов. Необходимо было срочно предпринять ответные действия, но для этого был необходим повод, и он вскоре нашёлся. За помощью к Карлу V обратился Хасан, свергнутый правитель Туниса Испания быстро ответила согласием на просьбу о помощи.
В конце мая 1535 года из Барселоны вышел испанский флот в составе 74 галер и 300 парусных кораблей, включая «Санта-Анну», крупнейший корабль того времени, под командованием адмирала Дориа. Флот должен был переправить в Африку огромную тридцатитысячную армию, главной задачей которой должна была стать ликвидация пиратских гнёзд в Северной Африке.
Расходы на эту грандиозную экспедицию были не менее грандиозными. Они составили миллион дукатов, столько же, сколько стоила кампания против турок на Дунае. Возможно, Карл V никогда не решился бы на эту авантюру, если бы не одно совпадение. Именно в это время из Перу пришли два миллиона золотых дукатов от конкистадора Франциско Писарро, который сокрушил империю инков и захватил её сокровища. Далёкие завоевательные походы испанских конкистадоров в Америке оказались очень полезными в самый критический момент.
Чтобы обезопасить свои тылы, Карл V попросил папу римского Павла III надавить на французского короля Франциска I, который был главным соперником испанского короля в Европе, и взять с него обязательство не начинать войны с империей Габсбургов. С явным недовольством Франциск I вынужден был согласиться.
1 июня 1535 года испанский флот штурмом взял Голету — главную гавань Туниса. Осаждённые попытались нанести ответный удар. Трижды помощник Хайреддина Синан осуществлял вылазки за городские стены, однако сопротивление превосходящим силам христиан было совершенно бесполезной тратой сил.
Попытка встретиться с испанскими войсками в открытом сражении едва не стоила Барбароссе жизни. Его войско, состоявшее главным образом из местных берберских племён, разбежалось при виде испанской армии. Хайреддин, лишившись своего флота, был вынужден бежать из города с отрядом из нескольких тысяч турок. Синан, «Бич дьявола» Айдин и другие пираты последовали за своим предводителем Добравшись до Боны, они пересели на 15 галер, предусмотрительно оставленных здесь на случай непредвиденных осложнений, и отплыли в Алжир.
В город ворвались испанцы, учинившие в течение трёх дней настоящую резню местного населения. В погоне за добычей немецкие, итальянские и испанские солдаты даже вступали в вооруженные столкновения друг с другом, но это ничуть не облегчало страдания женщин, стариков и детей, которые стали жертвой жестокости этих наёмников. В общей сложности погибло около 30 тысяч мирных жителей. В качестве трофеев испанцам достались все военные припасы пиратов, 40 орудий и более сотни кораблей разных размеров.
Мулей-Хасан вернул себе престол, однако был вынужден признать себя вассалом Карла V и согласиться на размещение в городе испанского гарнизона. Кроме того, он вынужден был освободить всех христианских пленников, навсегда отказаться от пиратства и выплатить дань испанской короне. Сам король не стал долго задерживаться в Тунисе. Его ждали дела огромной империи, которая включала Испанию, часть Италии, Германию, Нидерланды, колонии в Америке и Азии.
Дальнейшая судьба Хасана была весьма печальна. Державшийся лишь на силе христианского гарнизона, правитель Туниса стал объектом всеобщей ненависти. Через пять лет он был свергнут свои сыном Хамидом, ослеплён и посажен в тюрьму.
Пока Европа праздновала победу над пиратами, Хайреддин решил воспользоваться моментом Никто не ожидал от него ответных действий. Испанцы находились в полной уверенности, что раз и навсегда избавились от назойливого пирата. Однако Барбаросса, собрав оставшиеся у него 27 галеотов, внезапно нагрянул на остров Минорка. Власти порта Маон были введены в заблуждение видом многочисленной эскадры и приняли её за часть испанского флота, возвращающегося из Туниса. Нападение было стремительным и на редкость успешным В порту оказался огромный португальский галеон, набитый сокровищами, а в городе пираты, помимо многочисленной добычи, захватили сразу шесть тысяч пленных и с триумфом вернулись в Алжир. Взбешённый этим известием, Карл V издал специальный приказ захватить Хайреддина живым или мёртвым, во что бы то ни стало. В море на поиски была отправлена эскадра из 30 галер под командованием Андреа Дориа.