В историю литературы США Фаррелл вошел как автор трилогии о Стадсе Лонигане: «Детство Стадса Лонигана» (Young Lonigan, 1932), «Отрочество Стадса Лонигана» (The Young Manhood of Studs Lonigan, 1934) и «Судный день» (Judgment Day, 1935). В ней воссоздана жизнь сына ирландского иммигранта-бедняка на фоне трущобных чикагских кварталов. Трилогия — роман воспитания в его негативном варианте, акцент сделан на изображении пагубного влияния среды, в которой господствуют общественное неравенство, противоречия, расовая неприязнь. Поначалу Стадеживой подросток, увлеченный спортом, исполненный добрых порывов, с развитым чувством товарищества, но удивительно инфантильный. Его кругозор формируется бульварными романами и низкопробными кинолентами, он усваивает антинегритянские и антисемитские предрассудки, этику агрессивного индивидуализма. Школа отвращает его своей скукой, церковь — лицемерием. «Воспитание чувств» Стадса проходит на улице, в компании «крепких» парней. Выпивки, потасовки, разврат — все эти мнимые атрибуты мужественности засасывают героя. Комментируя роман, Фаррелл писал: «В „Стадсе Лонигане“ вы видите подростков, как, впрочем, и других людей, живущих в мире бездуховности».
Не окончив школы, Стадс идет работать маляром. Беспорядочная жизнь, алкоголь, переживания, связанные с неудачной женитьбой, материальные трудности, вызванные «великой депрессией», подрывают его слабое здоровье, он умирает, не достигнув и 30 лет. Судьба героя, лелеявшего радужные надежды сделаться богатым, сильным, любимым женщинами, — горькая, пронзительная история крушения «американской мечты», которая предстает как система фальшивых развращающих ценностей. В финале трилогии намечена альтернатива: коллективная борьба против частнособственнического общества, выраженная в мощной рабочей демонстрации. Отзываясь на выход трилогии, критики отмечали ее «бескомпромиссный реализм».
В дальнейшем Фаррелл продолжает тяготеть к панорамности, однако повторить успех «Стадса Лонигана» не удается, что во многом объясняется ослаблением социально-критического начала. Он создает пенталогию о Дэнни О'Ниле, который благодаря силе воле и способностям избежал разлагающего влияния среды и получил образование: романы «Мир, который сотворил не я» (А World I Never Made, 1936), «Ни одна звезда не гаснет» (No Star Is Lost, 1938), «Отец и сын» (Father and Son, 1940), «Дни гнева» (My Days of Anger, 1943), «Лик времени» (The Face of Time, 1953), а также трилогию о карьере писателя Бернарда Kappa (1946–1952). Сквозная тема этих произведений, содержащих уже выпады против левых сил, — путь ирландца-католика, превращение его в «стопроцентного американца», постепенная интеграция в Систему, что, в конце концов, отразило и судьбу самого Фаррелла.
Фаррелл — автор многочисленных литературно-критических работ. В «Заметках о литературной критике» (A Note on Literary Criticism, 1936) он выступает против принижения эстетического начала литературы, сведения ее к плоской «пропагандистской» функции. Однако, полемизируя с левыми критиками социологической ориентации, Фаррелл явно недооценивает достижения пролетарской литературы 30-х гг. Позднее в книгах эссе «Лига запуганных филистеров» (The League of Frightened Philistines, 1945), «Судьба литературы в Америке» (The Fate of Writing in America, 1946), «Литература и мораль» (Literature and Morality, 1947) и др. Фаррелл все активнее защищает тезис об «автономности» литературы, ее независимости от «идеологии». В последние годы, проделав путь «от бунта к конформизму», продолжает активно публиковаться, выпускает книгу «Избранных стихов» (Collected Poems, 1965). В начале 60-х гг. Фаррелл принялся за многотомный романный цикл «Вселенная времени» (A Universe of Time), который он охарактеризовал как «релятивистскую панораму нашей эпохи», исследующую «способность человека к созиданию и его мужественное приятие собственной недолговечности». Опубликованные романы этого цикла свидетельствуют, что писатель во многом повторяет темы прежних книг.