Пребывание Н. Б. Юсупова в Петербурге в доме на Английской набережной 26 вновь было кратким. В марте 1783 года он продает дом на Миллионной улице, перешедший к нему по завещанию сестры Евдокии, герцогини Курляндской, у которой он жил в Митаве вначале своего первого путешествия «за наукой» в Европу. Она позже в 1778 году развелась с мужем-герцогом Петром Бироном из-за отсутствия детей, вернулась в Петербург, купила дом на Миллионной улице № 22, «
Покупает дом у Юсупова княгиня Екатерина Петровна Барятинская, рожденная принцесса Гольштейн-Бек (1750–1811), супруга (с 1767) князя Ивана Сергеевича Барятинского (1740–1811), фрейлина Екатерины II, кавалерственная дама ордена Св. Екатерины. Князя Барятинского хорошо знал Николай Борисович, тот был с 1773 по 1785 год – чрезвычайный посланник и полномочный министр в Париже. Его пребывание на этом посту связано с периодом сближения Франции и России. Тогда говорили, что Великий Князь Павел Петрович был влюблен в Е. П. Барятинскую, а ее связь с графом Андреем Кирилловичем Разумовским (1752–1836) послужила причиной разрыва с мужем. Ну, а другую жену князя Барятинского мы хорошо знаем по его фамильной усадьбе «Марьино» в Курской губернии, но это уже совершенно другая история.
В 1784-ом году Николай Борисович посетил Ватикан и получил аудиенцию у Папы римского Пия Ш, чему предшествовала секретная инструкция от Екатерины Второй. На удивление всем, Папа принял Юсупова так великодушно, что даже разрешил князю устроить копирование лучших живописных украшений Ватикана. Копии исполнялись в 1778–1787 годах группой художников под руководством Христофора Уинтербергера (1731–1798), проявившего себя талантливым копиистом. Копии с Лоджий Рафаэля снимались на полотна и частями отправлялись в Петербург. Галерея, пристроенная к Эрмитажу в 1783–1792 годах Джакомо Кваренги, позволила точно воспроизвести ватиканскую, исполнив один из самых грандиозных художественных проектов русской императрицы.
В 1785 году из-за неподобающего его статусу поведения графа Андрея Разумовского при Дворе Неаполитанского короля, Николаю Борисовичу пришлось исправлять дело, добиваясь для реабилитации аудиенции у короля Фердинанда Первого и передавать самые искренние извинения царицы Екатерины Второй.
В Италии Николаю Борисовичу удалось собрать громаднейшую коллекцию произведений искусства, он посещал мастерские практически всех известных художников и скульпторов, дружил с Антонио Кановой (1757–1822), который позже изваял ему из мрамора лучшие свои работы «Амур и Психея», «Гений смерти», которые хранятся ныне в Эрмитаже.
Повстречавший князя в 1785 году в Риме родственник С. Р. Воронцова, Василий Николаевич Зиновьев, член масонской ложи «Новый Израиль» и типичный дилетант в искусстве, не понимал и не принимал нового художественного вкуса. Он оставил в своем «Журнале путешествия» и свои впечатления о встрече с князем Юсуповым: «
В феврале 1787 года в жизни Николая Борисовича происходит важное событие, он получает первые награды – польские ордена Станислава Августа и Белого Орла, которыми его наградил король Станислав Август Понятовский – любовник Екатерины Второй и в последствии хороший друг нашего князя.
По возвращении в Россию, Николай Борисович становится заметней шей фигурой уходящего десятилетия правления императрицы Екатерины Великой. Под руководство князя перешли все основные художественные заведения России, ему пришлось получить пост Президента Императорской Академии Художеств, а позже и начальником всех Императорских театров.
Мудрый и обаятельный князь всегда имел немало недоброжелателей и завистников, разумеется, о нем всегда ходили разнообразные слухи и сплетни. Среди всех можно выделить исторический анекдот, имеющий реальную основу.