Побег из Уханя

Так вот — часть вируса, которым болели малайские (именно малайские) панголины, перехваченные в марте (именно в марте), обладала практически 100-процентным, неимоверным сходством, но не со всем SARS2, а только с небольшой его частью. А именно — с группой из 77 аминокислот, которые называются RBM — receptor binding motif, мотив связывания рецептора.

Если S-белок можно сравнить со связкой ключей, которая влезает в человеческий рецептор ACE2, то сам ключ, то есть, собственно, то самое, чем вирус цепляется, называется receptor binding domain, или RBD — домен связывания с рецептором. А Receptor Binding Motif — это, если угодно, бороздки ключа.

 

И вот эта бороздка ключа, состоящая из 77 аминокислот, у вируса малайских панголинов, конфискованных в Гуандуне, и у SARS2 совпадает.

Или, точнее, отличался от SARS2 всего на одну аминокислоту.

А вот все остальные части панголиньего вируса отличались от SARS2 чрезвычайно!

Конечно, это снова можно объяснить естественной эволюцией. Но как бы вам это сказать? Если вы видите человека с деревянной ногой, то, конечно, вы вправе предположить, что эволюция движется неисповедимыми путями и в древности у человека и дерева был какой-то общий предок, у которого одна нога была обычная, а другая — деревянная.

Но можно также предположить, что деревянная нога имеет искусственное происхождение. Эта гипотеза тоже отвечает наблюдаемым фактам.

Панголины-то, напомню, были из Малайзии. А вирус RaTG13, с которым они скрестились, был из Юннани. Логично предположить, что самое вероятное место, в котором бета-коронавирус малайского панголина и бета-коронавирус юннаньской летучей мыши могли встретиться и обменяться генетическим материалом, — лабораторный стол в Ухане.

Благо в своих статьях д-р Ши именно что описывала очень похожие манипуляции. Еще в 2007 году она заменяла RBD одного из коронавирусов летучей мыши на RBD SARS1 в рамках gain of function.

Почему я говорю об этой истории с оговоркой? По двум причинам. Во-первых, панголиний RBM был секвенирован не очень качественно. «Этот вирус вытащен всего из трех проб, и только девять ридов приходятся на этот RBM», — поясняет Дейгин. Во-вторых, история про полностью заимствованный у панголина RBM интуитивно противоречит утверждению о том, что S-белок SARS2 оптимизирован под поражение человеческих ACE2. Если RBM был взят у панголиньего вируса, почему он потом не менялся, когда его «пропассеровали» в гуманизированных мышах?

Один из ответов заключается в том, что он все-таки чуть-чуть менялся.

«Он поменялся на одну аминокислоту, — напоминает Юрий Дейгин, — и, кроме того, в нем произошло довольно много замен нуклеотидов, то есть букв, обозначающих аминокислоту. Сами аминокислоты не менялись».

Такие замены являются генетически нейтральными и как раз могли легко произойти при прохождении через гуманизированных мышей. Сейчас S-белок SARS2 лучше всех поражает ACE2 человека. На втором месте с небольшим отрывом — панголин.

Gain of function

Далеко не вся широкая публика знает, что такое gain of function и что менно ученые умеют делать с вирусами, как, в каких условиях, и зачем. Поэтому будет нелишне посвятить пару абзацев этому вопросу, тем более что это нам пригодится потом.

В течение многих десятилетий лабораторная эволюция вирусов происходила на клеточных культурах. Если вирус хотели приспособить к какому-то новому носителю, его просто высевали на клетках этого носителя (например, на человеческой клеточной линии HeLa), смотрели, как он приспосабливается, собирали чемпионов по приспособлению, отбирали и снова высевали.

Потом, в 1960-е годы, настала пора рестриктаз. Рестриктаза — это фермент, который щепит ДНК в строго определенном месте. Обычно рестриктаза узнает четыре или шесть нуклеотидов, расположенных подряд. Рестриктазы существуют в бактериях и археях, а режут они вирусы. Собственно, рестриктаза — это способ бактерии защититься от вируса. Она узнает «чужую» последовательность ДНК и машет рестриктазой, как мечом. А почему она не режет при этом свою собственную ДНК? Тут хитро: либо у бактерии такой последовательности нет, либо она ее перед боем метилирует.

С появлением рестриктазы и началась генная инженерия — у биологов появилась возможность разрезать ДНК в строго определенном месте.

Именно рестриктазы сделали возможным, к примеру, появление генно-инженерного человеческого инсулина. Сейчас количество коммерчески доступных рестриктаз составляет около 800 штук. Разрезать ими можно что угодно. Вирус-химера, изготовленный с помощью рестриктаз, носит явные следы сшивки-сборки.