Иоанн, однако, не упал духом, имея Всесильного Помощника, к Которому обращался с полным упованием и Который благословлял его труды. Приняв звание священника, он решил посвятить новым обязанностям все силы ума и души, всю свою жизнь, и с любовью и горячим усердием принялся за дело, с отеческой заботливостью следил за душевным состоянием каждого из духовных своих чад, ободрял унывающего, поддерживал колеблющегося, наставлял, утешал, укорял, соединяя кротость с твердостью, горячую любовь и снисходительность с мудростью. Он старался отвлечь христиан от суетных словопрений, склонял их к христианской жизни и добрым делам, твердо отстаивая догматы от лжеучений. Еретики видели в нем строгого обличителя и кроткого наставника, всегда готового помочь тому, кто добросовестно искал истину. Иоанн проповедовал несколько раз в неделю; и с каждым днем его влияние усиливалось. Суетные антиохиицы, забывая любимые зрелища и увеселения, стали толпами приходить в церковь. Многие их тех, которые вначале шли из любопытства, были тронуты до глубины души могучим словом проповедника; многие, приведенные к живому сознанию своих грехов, рыдали, обливаясь слезами. Иногда речь проповедника прерывалась шумными изъявлениями восторга, но Иоанн не любил этого. «Что мне в рукоплесканиях и похвалах? — говорил он. — То мне похвала, если вы исправите жизнь вашу, обратитесь к Богу!»
Рассказывают, что однажды женщина из народа, слушая его, воскликнула: «Учитель духовный Иоанн, золотые уста! Учение твое глубоко, и слабый ум наш не все может постигнуть!» С этих пор Иоанн особенно старался излагать поучения свои в самых простых, общепонятных словах; в народе же сохранилось за ним прозвание Златоуста, под которым он и чествуется Церковью.
В своих беседах Иоанн то объяснял Священное Писание, извлекая из этого источника поучения о ежедневных обязанностях христианина, то опирался на события общественной жизни, чтобы напоминать слушателям о законе Божием, возвышая к Господу их сердца.
Больше, чем любой другой проповедник, он жил одной жизнью со своей паствой, разделял все скорби и радости, на все отзывался словом, исполненным искреннего, горячего участия. Мы уже говорили о том, что он сделал для Антиохии в тяжкое время, последовавшее за мятежом, как он являлся на судилища, чтобы ходатайствовать за несчастных, как ободрял их напоминанием о милости Божьей, как старался возвысить их души над земным страхом, обращая их к Тому, Кто один может внушить непоколебимую силу и твердость духа. Иоанн был для антиохийцев отцом, утешителем и наставником, который умел подвигнуть слушателей на дела добра и милосердия. Он убеждал богатых помогать бедным, устраивал больницы и приюты для страждущих, восставал против роскоши и жизни праздной и суетной, которая удаляет душу от Бога, заботился о бедных, советовал, как воспитывать детей.
Иоанн пресвитерствовал в Антиохии двенадцать лет. В 397 году умер константинопольский архиепископ Нектарий, и Иоанн был призван занять его место. Зная любовь к нему антиохийцев, император Аркадий опасался, как бы это назначение не произвело волнения в народе, и велел Иоанну тайно уехать из Антиохии. В Константинополе приняли с восторгом проповедника, имя которого было известно всему Востоку. Но нашлись и недоброжелатели среди епископов и пресвитеров, собранных для рукоположения нового пастыря. Многие сами добивались сана архиепископа столицы. Александрийский епископ Феофил желал этого сана для одного преданного ему пресвитера. Он был человеком честолюбивым и лукавым и, конечно, знал, что в Иоанне не найдет послушного себе орудия, но за Иоанна стоял сильный при дворе любимец царя Евтропий, бывший прежде у трона Феодосия, но также имевший в характере лукавую хитрость. Феофил испугался его угроз и 26 февраля 398 г. сам рукоположил Иоанна, но с тех пор стал ему врагом.