Вслед за изгнанием из Испании многие итальянцы относились к евреям как к врагам из-за их связей с Оттоманской империей. Это было еще одной причиной для сегрегации с помощью гетто. Были, например, широко распространены подозрения в том, что евреи пытались помочь туркам захватить Мальту во время великой осады 1565 года. Однако главным фактором, повлиявшим на судьбу евреев в Европе XVI века, явилась Реформация. По большому историческому счету, рост протестантизма был чрезвычайно выгоден евреям. Он разрушил монолитное единство католической Европы. В результате христианское общество не могло больше претендовать на единоверие. При этом было покончено с положением евреев как единственной неконформистской группы. В обширных районах Европы реформаторский процесс привел к устранению с исторической арены монашеских орденов, злейших врагов евреев, и ослаблению и уничтожению таких институтов, как безбрачие духовенства и монастырская жизнь, существование которых работало против еврейских интересов.
Реформация, опиравшаяся на труды ученых-богословов Возрождения, возродила интерес к иудаистским исследованиям, в особенности Ветхому Завету. Многие апологеты католицизма обвиняли евреев, а еще того более марранос,
в том, что они вдохновляли протестантских мыслителей и помогали им. Сами евреи распускали слухи относительно того, что ряд влиятельных христиан, вплоть до испанского короля, ведет свое происхождение от марранос и тайно работает на упадок христианства; их летописцы, например, прямо приписывали марранос заслугу в росте протестантизма в королевстве Наваррском. Правда, существует совсем немного примеров того, чтобы интерес реформаторов к Ветхому Завету сделал их юдофилами. Такие христианские специалисты по иудаизму, как Пико делла Мирандола (1463—1494), Иоганн Рейхлин (1455—1515), Себастьян Мюнстер, преподававший иврит с 1528 года в Базеле, и Филип Меланштон (1497—1560) были столь же ярыми противниками иудаизма, как и любой доминиканец, хотя Меланштон, например, критиковал обвинения евреев в кровавых преступлениях и другие антисемитские эксцессы. Они отвергали Мишну и Талмуд, а также, разумеется, все еврейские комментарии, кроме части каббалы. Эразм, самый видный из всех их, отвергал каббалу тоже и считал еврейскую теологию исключительно опасной – даже опаснее для веры, чем обскурантизм средневековых схоластов: «Нельзя найти ничего более противного и враждебного Христу, чем эта чума». Он писал кельнскому инквизитору: «Есть ли среди нас кто-либо, кто не питал бы ненависти к этой расе?… Если нужно быть христианином, чтобы ненавидеть евреев, тогда мы все более чем христиане».