Проект имеет предысторию. Во второй половине 1960-х годов был построен НЭК – Наземный экспериментальный комплекс (официальное название – Медико-технический комплекс). В строительстве принимали участие ИМБП, РКК «Энергия», завод «Звезда», НИИ химического машиностроения и Летно-испытательный институт. В период с 1971 по 2000 года в нем проводились эксперименты, в которых отрабатывались методики и способы адаптации человека к условиям длительного космического полета. К примеру, в 1971–1975 годы прошла серия экспериментов длительностью от 60 до 120 суток с целью изучить реакцию человеческого организма на длительное пребывание в экстремальных условиях, отработать модели и технологические режимы перспективных систем жизнеобеспечения. Последний значительный эксперимент «Сфинкс-99» (SFINCSS-99, Simulation of Flight of INternational Crew on Space Station) был проведен со 2 февраля 1999 года по 22 марта 2000 года. 240 суток в НЭКе «репетировались» рабочие моменты на Международной космической станции, которой в то временя еще не существовало. В результате были сформированы шесть готовых экипажей для полетов на станцию.
Сразу после «Сфинкса-99» начались эксперименты по моделированию пилотируемого полета человека к другой планете. Инициатива, видимо, связана с общим ростом интереса к Марсу, вызванным новыми открытиями, которые сделали американские аппараты. Тогда и родился проект «Марс-500», который был реализован ИМБП под эгидой Роскосмоса и Российской Академии наук. Главной задачей проекта было определить, возможен ли полет на другую планету с точки зрения психологии и физиологии. Ученые также предполагали выработать конкретные требования к реальному космическому кораблю, который когда-нибудь полетит на Марс.
В 2006 года три имеющихся модуля наземного комплекса были полностью переоборудованы. Для них создали новые системы жизнеобеспечения, поддержания температурного режима и обеспечения водой. Еще через год специально для проекта «Марс-500» был построен дополнительный, четвертый, герметичный модуль объемом 250 м3
(ЭУ-250). А в начале 2008 года началось строительство пятого модуля с имитатором марсианской поверхности объемом 1200 м3.Проект «Марс-500» был разбит на три этапа: пробная 14-суточная изоляция (завершена в ноябре 2007 года), 105-суточная изоляция (завершена в июле 2009 года) и, наконец, 520-суточная изоляция. 3 июня 2010 года экипаж из шести испытателей вошел в комплекс и закрыл за собой люки. В международной «экспедиции» участвовали трое россиян: Алексей Ситёв (командир), Сухроб Камолов (врач), Александр Смолиевский (исследователь). Бортинженером был назначен Ромэин Чарлес из Франции, итальянцу Диего Урбине и китайцу Вану Юэ отвели должности исследователей. Каждый из участников прошел сложный многоступенчатый отбор и несколько месяцев предварительной подготовки. Хотя ранее обсуждалась возможность участия женщины в наземном «полете», в конечном итоге ученые отказались от этой идеи, сформировав чисто мужской экипаж.
Схема «полета к Марсу» тоже состояла из трех этапов: 250-суточный перелет с Земли на Марс, 30-дневное пребывание на его поверхности и 240-суточное возвращение. После 250 суток «полета» экипаж разделился: три человека в скафандрах «Орлан» осуществили «высадку» на поверхность красной планеты, перейдя в имитатор; оставшиеся дожидались возвращения товарищей на «ареоцентрической орбите». Основная связь с внешним миром осуществлялась посредством электронной почты. Кроме того, экипаж имел возможность общаться с ближайшими родственниками по видеосвязи. В ходе «полета» ученые организовывали экипажу нештатные ситуации, из которых предлагалось «выбраться» своими силами. Например, в самом начале декабря были отключены все системы энергоснабжения комплекса, и испытатели восемнадцать часов просидели без электричества. Причем убедить их позднее в том, что авария была запланированной, оказалось непросто. Если бы кто-то из испытателей захотел покинуть комплекс до завершения срока, это считалось бы его «гибелью».
Эксперимент «Марс-500» успешно завершился 4 ноября 2011 года. Экипажу Ситёва удалось установить абсолютный рекорд по пребыванию в испытательном комплексе. Ученые продолжают изучить данные, полученные в ходе этого «полета», однако кое-какие выводы можно сделать уже сейчас. Хотя и сами испытатели, и специалисты ИМБП РАН говорят, что все прошло «идеально», в прессу просочились слухи о проблемах, связанных с пресловутой «психологической совместимостью».