Осенью 333 года теперь уже шестидесятисемилетний Парменион с греческими наемниками, фракийцами царя Ситалка и фессалийской конницей занимает проход Белен или, как его еще называют, Сирийско-Киликийские ворота в 10 километрах к северу от теперешнего Искендеруна (Александретты). Затем, вернувшись тем же путем, он возглавляет всё левое крыло союзной армии между Бажас-чай и Дели-чай (античный Пинар), в 25 километрах к югу от города Исса. Вся его тактика в знаменитой битве при Иссе заключается в том, чтобы не позволить окружить себя персидской коннице и как можно сильнее, до самого моря, растянуть свою линию фронта в западном направлении, чтобы продержаться, прежде чем пуститься в преследование противника, обращенного в бегство его сыном Никанором справа и царем — в центре. После победы, избиения врагов и дележа добычи Парменион отправлен захватить Дамасский оазис, завладеть сокровищами Дария, женщинами и детьми его сановников и устроить дела управления Сирией. На смену его военным обязанностям всё больше приходят обязанности гражданские. Именно он доставляет царю его первую супругу Барсину, внучку Артаксеркса. Во время осады Тира в следующем году Парменион — в числе тех, кто советует согласиться с предложением мира, поступившим от усиленного новым войском Дария, и снять осаду. 1 октября 330 года в решающей битве на Гавгамельской равнине, в 27 километрах к северу от античной Ниневии, ему вновь доверяют всё левое крыло македонской фаланги, поскольку известны его изворотливость и доверие, которое он внушает воинам. Но, обойденный превосходящим противником, Парменион дважды просит командование прервать наступление на правом фланге, чтобы прийти на помощь лагерю у него в тылу, а когда, несмотря на все его колебания, успех персов оборачивается бегством врага, просьба Пармениона о подкреплениях останавливает преследование. Царь никогда не простит Пармениону того, что он помешал ему захватить Дария живым.
25 апреля 330 года Парменион тщетно пытается помешать поджогу дворца в Персеполе. По его мнению, достаточно того, что он разграблен. В награду за былые заслуги он получает приказ сопровождать конвой с царскими сокровищами (180 тысяч талантов, каждый стоимостью 6 тысяч франков золотом) на тридцати тысячах мулов и трех тысячах верблюдов до крепости Экбатана. Отвечая за деньги, этот хлеб войны, и стоя во главе всех войск, размещенных в этой бывшей столице империи, а после смерти Дария (1 июля 330 года) назначенный
Кратер