Он считал, что главной силой, способной помочь славянам и грекам, должен быть российский флот, и именно по его инициативе в июле 1769 года из Кронштадта в Средиземное море ушла эскадра адмирала Григория Андреевича Спиридова, а следом за нею двинулась вторая эскадра под командованием контр-адмирала Джона Элфинстона. Общее командование флотом осуществлял Алексей Григорьевич Орлов, наименованный «Генералиссимусом и генерал-адмиралом всего Российского флота в Средиземном море». Под его началом находилось 97 кораблей, из них 20 линейных, 24 фрегата и более 50 судов с десантом, а также транспортные и вспомогательные корабли. Флот должен был отвлечь турецкие войска с Дунайского театра, помочь единоверцам-славянам и грекам в их борьбе с османским владычеством и нарушить морские коммуникации противника в Средиземном море.
10 апреля 1770 года русский десант под командованием бригадира Ивана Абрамовича Ганнибала — сына знаменитого «арапа Петра Великого» Абрама Ганнибала — взял крепость Наварин, а 24-26 июня произошло знаменитое морское сражение в Чесменской бухте. Оно окончилось полным уничтожением турецкого флота: из 73 кораблей уцелело лишь шесть. Погибло и десять тысяч матросов и офицеров. Русские же потеряли одиннадцать человек. В результате одержанной победы русский флот стал полным хозяином на театре военных действий.
В честь победы Алексей Орлов получил титул Орлова-Чесменского, в Царском Селе была воздвигнута «Чесменская колонна», в Петербурге построен Чесменский дворец и выбита медаль с портретом победителя.
Весть о победе над турецким флотом только успела дойти до Петербурга, как в двух сухопутных сражениях — при реке Ларге 7 июля и при Кагуле 21 июля — Румянцев наголову разбил турецкую армию, а летом 1771 года войска Василия Михайловича Долгорукова ворвались в Крым, за что Долгоруков получил титул Крымского.
Победы русской армии и флота в войне с Турцией укрепили и позиции России в Польше, где всё ещё продолжалась война с конфедератами. И вдруг военные действия и против турок и против поляков осложнились совершенно неожиданной и страшной бедой — с Дунайского театра в Закарпатье, в Подолию и, наконец, в Киев пришла моровая язва — чума.
В октябре 1770 года начальником карантинной линии от Львова до Пинска был назначен генерал-майор Александр Васильевич Суворов, но и это не помогло — в декабре чума появилась и в Москве.
В России, поражавшейся эпидемиями чумы с XIV века, никогда не предпринимались столь строгие меры, как в этот раз. В Совете при Высочайшем дворе постоянно обсуждались карантинные, гигиенические и другие антиэпидемические меры, но должного эффекта это не давало, главным образом из-за того, что в борьбе с чумой не было последовательности: стоило эпидемии хоть немного пойти на спад, как действия против неё почти прекращались. В начале сентября 1771 года смертность в Москве достигла тысячи человек в день. Дворяне давно уже покинули город, уехав в свои подмосковные деревни, а 14 сентября оставил столицу и престарелый московский главнокомандующий, граф и фельдмаршал Пётр Семёнович Салтыков, прячась от чумы в своей усадьбе Марфино. На следующий день в Москве начался бунт. Причиной было то, что в город из-за боязни чумы перестали подвозить продовольствие, были закрыты все мануфактуры и фабрики, так как скученность рабочих вела к заражению, перестали выплачивать заработную плату, что ещё более усилило голод и нищету. Поводом же к началу бунта послужило то, что архиепископ Амвросий запретил собираться у чудотворной иконы Боголюбской Богоматери у Варварских ворот, прикладываться к ней и собирать деньги в церковную кружку. Это вызвало негодование многих тысяч москвичей.
В восемь вечера 15 сентября ударили в набат, и толпы простолюдинов с кольями, топорами, дубинами сбежались к Ильинским и Варварским воротам, а затем ворвались в Кремль, отыскивая Амвросия, который успел бежать в Донской монастырь. На следующий день толпы бунтарей ворвались в Донской монастырь, нашли там архиепископа и зверски его убили. После этого мятежники снова пошли к Кремлю, но все его ворота были заперты, а когда толпа попыталась пойти на штурм, её отбили пушечным огнём и кавалерийской атакой, которой командовал сенатор, генерал-поручик Пётр Дмитриевич Еропкин.