С именем Григория Паламы связана, кроме того, интересная страница в истории взаимоотношений между христианством и мусульманством. К тому времени христиане и мусульмане во многих землях жили бок о бок друг с другом на протяжении столетий, и первоначальное резко отрицательное отношение к исламу в православной среде несколько смягчилось. Характерны в этом отношении деяния созванного императором Мануилом Комнином Константинопольского Собора 1180 года, на котором рассматривалась содержавшаяся в греческих требниках анафема «Богу Магомета, о Котором Магомет говорит, что Он есть Бог олосфирос, что Он не рождает и не рожден и Ему никто не подобен». Эта анафема, как сказано в постановлении Собора, смущала лиц, обращавшихся из магометанства в Православие. На Соборе решено было анафему «Богу Магомета» выбросить из требников, ограничившись лишь анафемой самому Магомету.
Полемика между Григорием Паламой и мусульманами имела место в 1354—1355 годах, когда он находился в плену у турок. Проведя в плену более года, святитель беседовал с высшими лицами турецкого государства, в том числе с принцем Измаилом, внуком великого эмира Орхана. Об этих беседах он подробно говорит в «Письме своей Церкви», адресованном пастве Фессалоник. К письму тематически примыкает сочинение под названием «Диспут с хионами», составленное врачом Таронитисом, который был свидетелем диспутов Григория Паламы с мусульманами.
Помимо богословских тем — учение о едином Боге, вера в Божество Иисуса Христа, значение Магомета — в ходе диспутов был выдвинут ряд историософских аргументов. Так, например, магометане видели благословение Божие в своем военном превосходстве над греками. В ответ на это Григорий пишет:
В последней фразе имеются в виду императоры–еретики эпохи Вселенских Соборов.
Если в письме, адресованном пастве, Григорий не стесняется в выражениях по адресу магометан, то в ходе самих диспутов с ними он был гораздо более сдержан и даже приветлив. Критерием истинности религии, по его мнению, не может быть военное превосходство, и религия не должна навязываться силой. В том, что христианство является религией свободы, Палама видит его превосходство над мусульманством, что он и разъяснил своим оппонентам в ходе одного из диспутов: