Во время голода 1946—1947 годов руководил оказанием продовольственной помощи наиболее пострадавшим районам.
С 1946 по 1947 год занимал пост заместителя председателя Бюро Совета Министров СССР. 8 февраля 1947 года Косыгин был назначен на пост председателя Бюро по торговле и лёгкой промышленности при Совете Министров СССР.
В феврале 1948 года был избран членом Политбюро ЦК ВКП(б). 16 февраля был назначен на пост министра финансов СССР. 9 июля был освобождён от обязанностей Председателя Бюро по торговле и легкой промышленности при Совете Министров, а 28 декабря был утверждён министром легкой промышленности СССР, пост которого занимал до 1953 года, с освобождением от обязанностей министра финансов СССР.
С 1948 по 1953 годы являлся членом Бюро СМ СССР.
7 февраля 1949 года был назначен на пост председателя Бюро по торговле при Совете министров СССР. 16 октября 1952 года избран кандидатом в члены Президиума ЦК КПСС.
В 1951 году возглавил комиссию, рассматривавшую вопрос о роспуске ФТФ МГУ[15].
Со смертью Сталина Косыгин потерял пост заместителя председателя Совета Министров, который занимал с апреля 1940 года, и 15 марта 1953 года с поста министра лёгкой промышленности СССР был назначен министром лёгкой и пищевой промышленности СССР (возглавленное им министерство было образовано тогда же объединением четырёх министерств: возглавлявшегося им до этого лёгкой промышленности, пищевой промышленности (возглавлял И. К. Сиволап), мясной и молочной промышленности (возглавлял И. А. Кузьминых), рыбной промышленности (возглавлял Д. В. Павлов)).
24 августа 1953 года Министерство лёгкой и пищевой промышленности реорганизовано в Министерство промышленности продовольственных товаров под его началом, 7 декабря Косыгин вновь получил пост заместителя председателя Совета министров, 22 декабря был назначен председателем Бюро по промышленности продовольственных и промышленных товаров широкого потребления при СМ СССР.
23 февраля 1955 года Косыгин был освобождён от обязанностей министра промышленности товаров широкого потребления СССР, а 26 февраля утверждён членом Президиума Совета Министров СССР, 22 марта Косыгин утверждён членом комиссии Президиума Совета Министров СССР по текущим делам, а 26 августа был назначен заместителем председателя комиссии Президиума Совета Министров СССР по вопросам производства товаров широкого потребления.
25 декабря 1956 года назначен первым заместителем Председателя Госэкономкомиссии Совета Министров СССР по текущему планированию народного хозяйства — министром СССР с освобождением от обязанностей заместителя Председателя Совета Министров СССР.
23 мая 1957 года был назначен первым заместителем Председателя Госплана СССР, а 4 июля — заместителем Председателя Совета Министров СССР.
В 1957 году был утверждён членом Главного Военного Совета при Совете Обороны СССР, а в июне того же года был избран кандидатом в члены Президиума ЦК КПСС.
Поддержка Никиты Сергеевича Хрущёва на июньском Пленуме 1957 года позволила Косыгину вернуться в кандидаты в члены Президиума ЦК (29 июня 1957 — 4 мая 1960).
31 марта 1958 года был назначен на пост заместителя Председателя Президиума Совета Министров СССР, а 13 октября — председателем комиссии Президиума Совета Министров СССР по вопросам цен.
С 20 марта 1959 по 4 мая 1960 года был председателем Госплана СССР.
В 1959 году был утверждён членом Совета Обороны СССР, 24 марта того же года Косыгин был назначен представителем СССР в Совете Экономической Взаимопомощи (СЭВ), а 13 августа 1959 года был освобождён от обязанностей председателя комиссии Президиума Совета Министров СССР по вопросам цен.
4 мая 1960 года был избран членом Президиума ЦК КПСС и на последующих съездах и пленумах ЦК избирался членом ЦК и членом Политбюро ЦК КПСС.
С 4 мая 1960 года занимал пост первого заместителя председателя Совета Министров СССР.
28 апреля 1962 года был утверждён членом Президиума Совета Министров СССР.
20 февраля 1964 года «за большие заслуги перед Коммунистической партией и Советским государством в коммунистическом строительстве» а также в связи с 60-летием со дня рождения А. Н. Косыгину было присвоено звание Героя Социалистического Труда.
На заседании Президиума ЦК КПСС, проходившего 13-14 октября 1964 года, когда обсуждался вопрос о снятии Н. С. Хрущёва, Алексей Косыгин назвал стиль правления Хрущёва «не ленинским» и поддержал группу, выступавшую за его смещение.
С 15 октября 1964 Косыгин — Председатель Совета Министров СССР. Находясь на посту председателя Совета Министров СССР, добивался проведения экономических реформ, изложенных им в докладе об улучшении управления промышленностью, совершенствовании планирования и усилении экономического стимулирования промышленного производства на Пленуме ЦК КПСС, проходившем в сентябре 1965 года. Суть этих реформ была в децентрализации народнохозяйственного планирования, повышении роли интегральных показателей экономической эффективности (прибыль, рентабельность) и увеличении самостоятельности предприятий.