Через год по возвращении в Англию (в 1837 году) он начинает свою первую записную книжку, в которую заносит все имеющее отношение к вопросу о происхождении видов. Задача с первого же раза охватывается им со всех сторон, как это видно даже из одной странички этой записной книжки. Но только через два года, в 1839 году, перед ним раскрывается путеводная нить к этому лабиринту хотя и согласных, но продолжающих быть непонятными свидетельств в пользу единства происхождения всех органических существ. Чтение книги Мальтуса и близкое знакомство с практикой приводят его к выводу о существовании «естественного отбора», т. е. процесса устранения всего несогласного с ним, предустановленного, гармоничного, целесообразного, как выражались теологи и телеологи, полезного,
Другим и еще более важным препятствием, мешавшим ему быстрее подвигаться в своей главной работе, весь план которой был у него вполне готов, была постоянная неизлечимая болезнь, явившаяся результатом переутомления от усиленных занятий в первые годы по возвращении из путешествия. Во всю последующую жизнь трех часов усидчивых занятий было достаточно, чтобы привести его на весь остальной день в состояние полного истомления. «Никто, кроме моей матери, – пишет в своих воспоминаниях Фрэнсис Дарвин, – не может себе составить понятия о размерах испытанных страданий и его изумительном терпении. Она заботливо ограждала его от всего, что могло причинить ему малейшую неприятность, не упуская ничего, что могло избавить его от излишнего утомления и помочь ему сносить тягость постоянного болезненного состояния».
В том же 1842 году он переселился из Лондона в деревню в Кенте, откуда писал: «Моя жизнь идет, как заведенные часы, я, наконец, прикреплен к той точке, где ей суждено и окончиться». Эти мрачные мысли, навеянные постоянной болезнью, дошли до того, что он оставил завещание, в котором просил жену озаботиться изданием рукописи, которая с тридцати пяти страниц (1842 год) разрослась до двухсот тридцати страниц, поручая эту заботу своему лучшему другу – Гукеру. По счастью, предчувствия его обманули – впереди было еще сорок лет изумительной деятельной жизни, увенчавшейся небывалой славой.
В 1856 году, по настоянию Лайеля, он принялся за свой главный труд, задуманный в размере, превышавшем раза в три окончательную форму «Происхождения видов». В 1858 году он получил известное письмо от Уоллеса, результатом чего было представление Гукером и Лайелем обеих записок Дарвина и Уоллеса в Линнеевское общество.
Через год, 24 ноября 1859 года, вышла его книга «Происхождение видов путем естественного отбора, или Сохранение избранных пород в борьбе за жизнь». Все издание разошлось в один день.
В следующем 1860 году произошло в Оксфорде на заседании Британской ассоциации знаменитое в истории эволюционного учения столкновение между противниками и защитниками Дарвина, закончившееся, благодаря Гексли, блестящей победой последних. Но тем не менее, по мнению того же писателя, «вселенский собор ученых несомненно осудил бы нас подавляющим большинством».