Просто геном

Френч Андерсон – американский врач, генетик и молекулярный биолог. Известен как отец генной терапии.

Помимо этого, к 2016 году было проведено более 2 тысяч испытаний генной терапии различных болезней. В результате удалось расширить диапазон заболеваний, которые стало возможно лечить данными способом. С этого времени генная терапия позволяет корректировать такие наследственные заболевания, как муковисцидоз, мышечная дистрофия Дюшенна, гемофилия, некоторые формы слепоты и растущее число сердечно-сосудистых и неврологических заболеваний.

Между тем область иммунотерапии рака, где борющиеся с опухолью клетки оснащаются генами, нацеленными на молекулы, специфичные для опухолей, была названа одним из наиболее многообещающих достижений в лечении онкологии.

Но несмотря на ажиотаж генная терапия не стала панацеей, на которую так надеялись врачи и учёные; порой кажется, что она принесла больше вреда, чем пользы. Область генной терапии претерпела встряску в 1999 году, когда пациент умер после перенесенного массивного иммунного ответа на высокую дозу введённых вирусных переносчиков. Затем, в начале 2000-х годов, у пятерых пациентов в ходе испытаний генной терапии для лечения иммунодефицита развился лейкоз. Рак возник в результате случайной активации ретровирусом онкогена – гена, который заставил клетки бесконтрольно размножаться. Этот случай подчеркнул риски, связанные с внедрением в клетки пациентов большого количества чужеродного агента и случайного внедрения нескольких тысяч букв ДНК в их геномы. Безусловно, эта серия клинических исследований была столь же захватывающей, как и слишком рискованной и отчаянной.

Генная терапия по самой своей природе неэффективна для широкого спектра генетических состояний, причиной которых не является отсутствие или недостаток генов. Такие ситуации не могут быть исправлены путем добавления новых генов в клетки. Возьмём к примеру хорею Гентингтона, при которой измененный ген производит аномальный белок, полностью перекрывающий действие второй, здоровой копии гена. Поскольку мутировавший ген доминирует над немутантным, простая генная терапия – добавление ещё одной нормальной копии гена с использованием переоснащённого вируса – не будет влиять на болезнь Гентингтона. Для этой и многих других трудно поддающихся лечению генетических заболеваний необходимо найти способ восстанавливать дефективные гены, а не просто вытеснять их. Если бы учёные могли исправить дефективный код, вызвавший проблему, то они смогли бы нацелиться на доминантные заболевания, не заботясь о последствиях сращивания гена в неправильном месте.

Достижение такой возможности заинтриговало учёных. В начале 1990-х годов Дженнифер Дудна и Брюс Салленгер не раз обсуждали это в лаборатории Университета Колорадо. Одной из идей, которой они увлеклись, была мысль о том, что молекулы РНК, эти посредники между ДНК и белками в клетках, могут быть изменены таким образом, чтобы исправлять мутации, которые переносят из ДНК. Учёные также обсуждали возможность редактирования исходного кода таких дефектных РНК.

В 1980-х годах, когда одни исследователи совершенствовали генную терапию, основанную на вирусах-переносчиках генного материала, другие искали более простые методы трансформации клеток млекопитающих с использованием ДНК, изготовленной в лабораторных условиях. Эти базовые методы были предназначены в основном для исследований, но по прошествии десятилетий учёные начали изучать их терапевтический потенциал в клетках человеческого организма.

Эти подходы обладали некоторыми ключевыми преимуществами по сравнению с более сложными методами переноса генов. Во-первых, они действовали намного быстрее; вместо того чтобы заниматься сложным процессом перемещения нужных генов в реконструированные вирусы, учёные могли вводить созданную в лабораторных условиях ДНК непосредственно в клетки живого организма или позволить клеткам поглощать эту ДНК, поместив клетки в специально приготовленную смесь из ДНК и фосфата кальция. Во-вторых, эти более простые методы были прямо противоположны сложной технике расщепления вируса для проникновения в клетку – клетка сама могла объединять чужеродную ДНК со своей собственной, хотя на то время и не совсем эффективно.

Мыши были первыми подопытными животными при тестировании этих методов внедрения новой генетической информации, и учёные в свою очередь поразились тому, насколько эффективными оказались новые методы при применении их на крошечных существах. Внедрив новую ДНК в оплодотворенные яйцеклетки мышей, а затем имплантировав эти яйца самкам, исследователи обнаружили, что могут постоянно передавать чужеродную ДНК следующему поколению и вызывать наблюдаемые изменения у развивающихся животных. Эти достижения означали, что любой ген, выделенный и клонированный в лаборатории, можно было проверить, исследовать и проводить эксперименты над ним; добавляя ген в клетки, учёные наблюдали эффекты и лучше понимали функцию гена.