Простое начало. Как четыре закона физики формируют живой мир

Если вернуться к подавляющему большинству белков, которые обладают-таки уникальной трехмерной структурой, то, как ни странно, нам по-прежнему сложно предсказывать, какую именно форму примет аминокислотная последовательность. Такие прогнозы, однако, были бы очень полезны¹⁰. Так, нам было бы гораздо легче оценивать параметры связывания потенциального лекарства с разными белками, располагай мы сведениями о трехмерной структуре каждого из них. Хотя теперь нам существенно проще определять структуру белков, чем во времена первого знакомства с миоглобином кашалота, этот процесс остается трудоемким, долгим и капризным. Основной метод рентгеновского изучения белков[19] требует их предварительной кристаллизации, а для этого нужно совершить немало проб и ошибок. Есть и другие методы – например, с использованием электронных микроскопов, – но среди них не найдется ни быстрых, ни простых. Хочется думать, что вместо физического получения и измерения белка мы могли бы просто рассчитать по его аминокислотной последовательности, какую форму он примет. Специфика генетического кода позволяет нам без труда определять порядок аминокислот в белке по последовательности нуклеотидов в ДНК, о чем мы подробнее поговорим в следующей главе. В теории, раз мы понимаем физику электрических сил, гидрофобных и гидрофильных взаимодействий, мы могли бы просто загрузить аминокислотную последовательность в несложную компьютерную программу, которая произведет необходимые вычисления и остановится, обнаружив оптимальную молекулярную укладку. На практике же число возможных конформаций так велико, что даже самым быстрым компьютерам сложно изучить их все.

Для решения этой вычислительной проблемы разрабатывают хитроумные подходы: одни направлены на улучшение алгоритмов расчета сил и энергий, другие прибегают к упрощениям вроде группировки наборов атомов, третьи обращаются к нетрадиционным компьютерным архитектурам. Так, можно сконструировать нестандартный компьютер, интегральные схемы которого изначально созданы не для выполнения общих задач, а для расчета сил, действующих на аминокислоты. По такому пути пошел Дэвид Шоу[20]¹¹, пустивший немалые доходы от управления инвестициями на разработку уникальных суперкомпьютеров для решения биофизической проблемы фолдинга белков. Можно использовать и обычные компьютеры, если они интегрированы в огромный, стихийно организованный массив. Так поступили авторы программы folding@home, которая работает в фоновом режиме на компьютерах добровольцев (войти в их число может любой желающий) и использует периоды простоя, чтобы распределять вычисления по десяткам тысяч устройств¹². А можно делать ставку и на человеческий ум. Например, исследователи из Вашингтонского университета создали бесплатную игру foldit, посвященную фолдингу белков: пользователи перемещают на экране аминокислоты, как фрагменты мозаики, а результаты их работы передаются ученым¹³. Также можно применять искусственный интеллект, обучив компьютерную нейронную сеть выявлять закономерности в известных белковых структурах и применять их для предсказания новых форм. В этом направлении пошла DeepMind, дочерняя компания Google, добившаяся выдающихся результатов и победы в конкурсе «Критическая оценка предсказания структуры белков» в 2020 году¹⁴. Эти и другие стратегии доказали свою состоятельность, но быстрый и универсальный метод расчета структуры, которую примет аминокислотная последовательность, все еще не найден.

Человеку даже как-то унизительно признавать, что сами белки без труда решают проблему фолдинга, за долю секунды принимая нужную форму в каждой клетке каждого существа на Земле. Самосборка вызывает восхищение: она позволяет форме возникнуть из элементов и сил, неотъемлемых от самих природных веществ. Мы узнаем, что стоит за стремительностью и надежностью этого процесса, в главе 6, где речь пойдет о молекулярной случайности. Но сначала давайте изучим связь белков и ДНК, дадим определение гену и заложим основы для выяснения того, как самособранные структуры формируют схемы принятия решений в клетках.

Глава 3. Гены и механика ДНК