Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Но если омолаживать клетки непрерывно, то взрослые клетки будут превращаться в эмбриональные и образовывать опухоли. Именно это произошло с мышами, у которых ученые усилили экспрессию факторов Яманаки: в их организме[614] появились настоящие плюрипотентные клетки и выросли тератомы – опухоли из множества разных типов клеток. Тем не менее так удалось показать, что репрограммирование in vivo тоже возможно.

Чтобы омоложение не заканчивалось ростом опухолей, нужно как-то научиться дозировать работу факторов Яманаки: тогда клетки не будут превращаться сразу в зародышевые, а просто немного "откатят" свою программу дифференцировки назад. Для этого ученые создали специальную линию мышей, у которых под действием определенного лекарства можно запустить в клетках работу четырех факторов Яманаки, а лишив их лекарства – ее выключить. Оказалось[615], что если включать четыре гена небольшими порциями, на два – четыре дня, а потом делать перерыв, то этого хватает, чтобы клетки потеряли признаки сенесцентных и помолодели эпигенетически, а вот потерять свою специализацию и вернуться в зародышевое состояние они не успевают.

После однократной "стимуляции молодости" признаки старости появляются снова. Но если действовать медленно и упорно, повторяя цикл "два дня омоложения – пять дней отдыха" десятки раз, то клетки не возвращаются в сенесцентное состояние. Эту методику ученые для начала проверили на ускоренно стареющих мышах – которые послужили моделью детской прогерии человека – и увеличили таким образом срок их жизни с 22 недель до 29. Потом попробовали то же самое на обычных мышах: им краткое репрограммирование позволило восстановить поджелудочную железу и мышцы после травмы.

История с репрограммированием целого организма находится еще только в начале своего пути. Данных пока немного, и мы до сих пор не знаем[616], удастся ли таким образом продлить жизнь здоровым животным. Кроме того, в экспериментах использовали специально выведенные линии мышей: они генетически модифицированы, чтобы запускать работу факторов Яманаки в ответ на лекарство. Едва ли этот метод напрямую можно будет применить к людям. Значит, придется придумать какие-то методы доставки "коктейля Яманаки" во взрослый организм.

Пока наиболее реалистичными выглядят методы локального репрограммирования[617], которые тоже постепенно начинают пробовать на мышах. Например, в эксперименте 2018 года на спине у мышей создавали незаживающую рану (для этого края раны отделяли от центра специальным стеклом), а внутрь нее вводили обезвреженные вирусы со специальным набором факторов транскрипции. Вирусы проникали в клетки соединительнотканного слоя кожи и с помощью факторов транскрипции превращали их в клетки поверхностного слоя кожи. Подобным образом удалось перепрограммировать клетки из одного типа в другой и зарастить раневую поверхность. Можно предположить, что таким же способом однажды удастся восстановить и поврежденные органы человека.

Кстати, клетки голого землекопа, в отличие от клеток мыши или человека, к репрограммированию устойчивы[618]. В них гораздо больше метильных меток на гистонах, которые усиливают скручивание ДНК, поэтому развернуть ее обратно "коктейлю Яманаки" не под силу. Вероятно, это еще одно следствие механизмов, с помощью которых голый землекоп защищается от рака. Но, так или иначе, это лишает нас возможности попробовать продлить его жизнь еще больше. Получается своеобразный парадокс: животное, которое служит опорой теории запрограммированного старения, не способно обратить вспять единственную программу – развития и дифференцировки, – существование которой убедительно доказано.

4. Виновата молодость: Старение как побочный эффект

С тех времен, когда мне было совсем немного лет, я помню в основном слоганы, с помощью которых отец пытался призывать меня к порядку. Чаще всего в доме звучало решительное "хорошенького понемножку" – слоган, который должен был воспитать во мне чувство меры, но чаще просто означал, что очередная порция радостей подошла к концу. Был еще девиз "ждать, поститься и размышлять" – судя по всему, парафраз из романа-притчи "Сиддхартха" Германа Гессе. Через пару десятков лет я внезапно осознала, что все это было не более чем педагогическим приемом, а сам отец этих правил никогда не придерживался. Размышляет он, конечно, за пятерых, а вот с терпением, постом и чувством меры у него явно не сложилось. И тем забавнее, что сейчас, когда мне столько же лет, сколько и ему тогда, я собираюсь в последней главе своей книги продвигать ровно те же идеи, что и он: ждать, поститься, размышлять и знать меру.