Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

После спаривания ситуация меняется. Самцу невыгодно оставлять самку в живых – тогда она сможет принести потомство от кого-нибудь другого. Поэтому, например, у червей в составе семенной жидкости, кроме сперматозоидов, есть белки, которые стимулируют[655] работу TOR. Так самец заставляет самку не только как следует выносить потомство, но и погибнуть от износа организма вскоре после откладывания яиц. Но и самки не остаются в долгу: попадая в тело самца, феромоны заставляют[656] его тратить энергию и истощать жировые запасы и, как следствие, сокращают жизнь – вероятно, тоже не без участия инсулина и TOR. Можно представить себе, что и в организме самцов бурой сумчатой мыши, которые гибнут после спаривания, творится нечто подобное.

Вот почему важен режим

Есть и еще одна нить, которая связывает сигнальный путь TOR с долголетием – биологические ритмы, наш внутриклеточный аналог дня и ночи. Вопреки распространенным представлениям, суточные ритмы не ограничиваются регуляцией сна и бодрствования, а влияют на бóльшую часть клеточной жизни. В течение дня ритмично колеблется работа примерно половины[657] генов в клетках млекопитающих. Это помогает клетке адекватно реагировать на изменение внешних условий: днем, например, ее подстерегают коварные ультрафиолетовые лучи (особенно если это клетка кожи), значит, время заниматься ремонтом ДНК. А ночью снижается поступление еды – значит, можно приглушить процессы пищеварения.

Координация клеточных часов происходит на двух уровнях: в головном мозге, под действием световых сигналов извне, и в каждой клетке по отдельности. При этом без первого, общеорганизменного, процесса в принципе можно обойтись: биоритмы можно поддерживать и у слепых людей, и у тех, кто оказался в условиях полярного дня или ночи. Внутриклеточные часы гораздо важнее. Они образованы двумя группами генов: активаторами (CLOCK, BMAL1) и репрессорами (PER, CRY). И те и другие кодируют белки, которые работают факторами транскрипции, то есть влияют на активность других генов.

Внутриклеточный часовой механизм устроен так: днем активны гены CLOCK и BMAL1, соответствующие им белки запускают работу множества "дневных" генов, которые связаны с активным обменом веществ (по крайней мере, у человека, у ночных животных бывает по-другому). Кроме того, они "включают" гены PER и CRY. Белки PER и CRY постепенно накапливаются в клетке, а когда их становится достаточно много – блокируют работу BMAL1 и CLOCK. Наступает клеточная ночь: перестают работать "дневные" гены, на смену им приходят "ночные". Но белки PER и CRY понемногу разрушаются, и количество их падает. Как только их становится достаточно мало, они не могут больше блокировать работу CLOCK и BMAL1 – и в клетке снова включается дневной режим.

Внутриклеточные часы по всему организму нужно время от времени сверять, чтобы они продолжали идти в такт. За это отвечает гормон мелатонин, который производится в головном мозге. Важную роль играет и ежедневная активность человека. Если в организм поступает пища – значит, настал день. Если сигналы для роста и обмена веществ притихли – время спать. И здесь, конечно, на сцене снова оказывается[658] TOR: почувствовав присутствие еды, он отдаляет[659] наступление клеточного дня: зачем заканчивать эти сутки, если еды еще достаточно?

Несложно представить себе, что произойдет, если клетки в организме перестанут работать синхронно. Допустим, наступила ночь и во всех органах царствует белок PER, а гены CLOCK и BMAL1 молчат. Но вдруг в организм из холодильника поступает бутерброд. Клетки кишечника чувствуют еду, в них просыпается mTOR и замедляет наступление дня. К утру оказывается, что в некоторых клетках давно уже "светло" и им нужна еда, а в других еще ночь и они не готовы переваривать еду, равно как и выполнять другие физиологические функции, например выделять гормоны. Возможно, поэтому сбой биоритмов связывают с самыми разными заболеваниями – от ожирения[660] и сердечно-сосудистых болезней до рака[661]. Эти опасности могут подстерегать не только любителей есть по ночам, но также людей, работающих в ночную смену или много путешествующих. Есть даже подозрение, что из-за электрификации полярных регионов выросла[662] заболеваемость раком[663] у жителей Арктики.

Поэтому неудивительно, что разрушение внутриклеточного ритма существенно сокращает жизнь модельным объектам: черви, лишенные PER (и клеточной ночи вместе с ним), теряют способность[664] сопротивляться стрессу, а мыши с выключенным BMAL1 стареют[665] быстрее своих сородичей. На людях такие однозначные результаты получить невозможно, однако, вероятно, это повод уделять больше внимания своим биоритмам: не стимулировать клетки лишний раз, не будить TOR и не устраивать клеткам день посреди ночи.

Дедовский метод