Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Белки – вторые по длине молекулы в клетке после ДНК. В некотором смысле их тоже можно воспринимать как текст: подобно тому, как ДНК складывается из отдельных букв-нуклеотидов, белок строится из слов-аминокислот. Но если в ДНК имеет значение каждая буква, для белка принципиален скорее общий смысл. От последовательности аминокислот зависит форма, которую примет белковая цепь, а вместе с тем и функция молекулы в целом. Под формой здесь стоит понимать не только геометрические очертания белка, но и набор химических групп и электрических зарядов на поверхности молекулы. В зависимости от них белок может прилипнуть к другому белку, вступить с ним в химическую реакцию или – как делают белки-ферменты – создать условия для химической реакции, захватив реагирующие вещества в специальный карман.

С точки зрения белков старость – это накопление в клетке молекул неправильной формы. Белки могут быть деформированы с самого начала своего существования или потерять структуру после какого-нибудь случайного столкновения. Так или иначе, они не выполняют своих функций и не вступают в химические реакции – это внутриклеточный мусор в прямом смысле этого слова. Зато деформированные белки хорошо слипаются друг с другом – подобно тому как по углам дома скапливаются комья пыли, – занимают место внутри органелл и мешают клетке транспортировать между ними вещества.

Испорченные белки могут появиться в результате ошибки сборки. Подобно системе копирования ДНК, молекулярная машина, которая синтезирует белки, – рибосома – не работает безупречно. Рано или поздно она ошибается и встраивает в белковую последовательность неверную аминокислоту. Точность работы рибосомы в каждом организме, судя по всему, не меняется с возрастом, это постоянная характеристика[168]. А вот у разных видов точность может различаться. Самыми аккуратными оказываются[169] (кто бы сомневался!) рибосомы голого землекопа, а также других долгоживущих грызунов: слепыша, американского бобра и серой белки.

Но даже аккуратно собранные белки могут испортиться, если станут жертвой каких-нибудь незапланированных химических реакций. Повредить белок могут, например, уже знакомые нам активные формы кислорода. Атакуя с нескольких сторон, они изменяют химическую структуру множества аминокислот разом, "покусанный" белок раскручивается, а потом скручивается заново – и часто принимает совсем другую форму, чем раньше. Если белок сворачивается неправильно, то на его поверхности могут оказаться "липкие" участки, которыми он цепляется за соседей – так возникают белковые агрегаты, которые только занимают место внутри клетки, не принося никакой пользы.

Кроме активных форм кислорода, у клеточных белков есть еще один враг – углеводы, они же сахара. Сами по себе сахара не агрессивны и вступают в реакции с белками довольно редко. Но поскольку они постоянно находятся рядом, в одном внутриклеточном растворе, то реакции все же происходят, и углеводы то и дело цепляются за белки. В результате образуются белки с углеводными "хвостами", конечные продукты гликирования (advanced end-glycation products, AGE) – тоже, по сути своей, белковый мусор. Внутри клеток их образуется немного, а вот снаружи – гораздо больше, особенно если сахара в крови много, как при диабете[170]. После гликирования, то есть реакции с углеводами, многие белки теряют свою активность: например, инсулин хуже[171] связывается с рецепторами на поверхности клеток, антибактериальные белки становятся[172] безобидными для бактерий, а поломка сигнальных молекул мешает[173] быстро заживлять раны. В крови и межклеточном веществе тоже копится мусор, от чего стенки сосудов становятся жестче, а тонкие капилляры почек забиваются белковыми агрегатами.

На борьбу с такими агрегатами клетка отправляет уборщиков мусора. Это, например, белки шапероны – они пропускают неправильно свернутые белки сквозь себя и так восстанавливают их форму. Если же "причесать" поломку не получается, другие белки навешивают на поврежденные молекулы "черные метки" – химические опознавательные знаки. На эту метку реагирует молекулярная машина протеасома, которая расщепляет белки. Если же дело совсем плохо и клетку заполняют крупные белковые агрегаты, в ход идет аутофагия, или самопоедание, – клетка заключает мусор в мембранный пузырек и переваривает, как если бы он был крупногабаритной пищей.

Дальше развитие событий зависит от соотношения сил у противников: если системы уборки мусора работают медленнее, чем он появляется, то клетка постепенно начинает функционировать все хуже и хуже. А с возрастом активность "коммунальщиков" часто становится ниже[174]. К тому же шапероны и протеасомы, подобно системам ремонта ДНК и рибосомам, тоже неидеальны и совершают ошибки. Каждая такая ошибка оборачивается накоплением мусорных белков, которые слипаются со своими соседями и приближают "мусорную катастрофу"[175].

Ветхие липиды