Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Место на подушке из матрикса и поддерживающие сигналы от него – такая же ценность для клеток, как еда и другие ресурсы. Поэтому неудивительно, что клетки в пределах одной ткани соревнуются за право ими обладать, несмотря на то что все они – в некотором роде члены одной команды. В мирном клеточном государстве встречается откровенная агрессия – клеточная конкуренция (cell competition), в ходе которой более крепкие и сильные клетки выживают из ткани слабых. Она совсем не похожа на дарвиновскую эволюцию, когда проигравшие оставляют меньше потомков, чем победители. Клеточная конкуренция – это настоящая битва клеток, которая возможна только при физическом контакте[231] между ними.

Этот феномен впервые заметили[232] еще в 70-е годы прошлого века. Все началось с мух дрозофил с мутацией в гене Minute, которая замедляет синтез белка. Сами по себе мухи-мутанты вполне жизнеспособны, но если смешать их клетки с клетками обычных мух, то мутантные быстро погибают.

Вот как это происходит. Клетки выставляют[233] на свою поверхность белки Flower, которые могут быть нескольких видов: Flowerubi – "белок-победитель", а FlowerLose-A и FlowerLose-B – "белки-проигравшие". Каждая клетка делает свою ставку, и чем больше на ее поверхности оказалось белка-победителя, тем больше шансов выиграть. Клетки с мутацией в Minute не могут произвести достаточно белка Flowerubi и остаются в дураках. При контакте с доминирующим противником в побежденной клетке начинает[234] работать ген azot, который обрекает клетку на самоубийство, то есть апоптоз.

Подобные клеточные поединки ученые позже обнаружили и у млекопитающих, как у зародышей[235], так и во взрослых тканях[236]. Жертвами, как правило, становятся ослабленные клетки – те, у которых уровень обмена веществ ниже, чем у других, и которые не могут захватить извне достаточно еды или факторов роста. А это, в свою очередь, частые признаки клеточной старости. Получается, что более здоровые обитатели ткани могут выживать из нее сенесцентных соседей.

Недавно португальские исследователи предположили[237], что борьба молодых клеток против старых может лежать в основе нейродегенеративных заболеваний, например болезни Альцгеймера. Они работали с модельными мухами, в мозге которых накапливается бета-амилоид – белок, который часто считают причиной болезни Альцгеймера. В нервных клетках, которые производили бета-амилоид, ученые обнаружили работу генов FlowerLose-B и azot – судя по всему, эти клетки пытались конкурировать с соседями и проигрывали, а бета-амилоид мог быть частью программы самоубийства.

Ученые предположили, что достаточно прекратить соревнование и запретить слабым клеткам умирать, чтобы остановить нейродегенерацию. Но, когда работу azot заблокировали, легче мухам не стало: нейроны в мозге стали гибнуть еще чаще. Чтобы спасти мух, пришлось добавить им дополнительную копию гена azot. Ситуация выглядит парадоксальной: когда мы запрещаем клеткам умирать, они гибнут быстрее. Вероятно, дело в том, что клеточная конкуренция, какой бы жестокой и несправедливой она ни казалась, очищает ткань от ослабленных и немощных клеток, а остальные за счет этого получают доступ к ресурсам и дополнительный шанс выжить.

Похожие события разворачиваются[238] в коже млекопитающих[239]: там стволовые клетки нижнего слоя эпидермиса соревнуются за место на базальной мембране. Обычно удержаться на ней им помогает один из видов коллагена – коллаген XVII, который они сами и производят. Но, когда клетка стареет, ей становится сложно производить достаточное количество белка. Связь с базальной мембраной ослабевает, а более сильные соседи получают возможность вытолкнуть ее в верхние слои. В результате побежденная клетка, будучи оторвана от матрикса, теряет свои стволовые свойства и уходит в дифференцировку. А соседи делятся симметрично на две стволовые клетки и занимают освободившееся место на базальной мембране.

И снова клеточная конкуренция выглядит смертью во благо: стареющие клетки уступают место молодым. Если заблокировать у мышей производство коллагена XVII, то, как и в эксперименте с мозгом мух, кожа начинает стареть быстрее. В такой ситуации, опять же, уничтожение клеток оказывается полезным.

Однако у здоровых людей клеточная конкуренция приводит к противоположному эффекту. Она снижает разнообразие внутри ткани, и вся кожа заполняется клонами – потомками стволовых клеток, которые друг на друга генетически похожи больше, чем на потомков другой клетки. Причем чем дальше, тем этих клонов становится меньше и тем многочисленнее потомки каждого из них. И когда последние, в свою очередь, состарятся и потеряют коллаген XVII, будет уже некому вытолкнуть их из кожи и продолжить их работу.

Кто в выигрыше