Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Но иногда вместо α-секретазы за дело берется β-секретаза – похожий фермент, который разрушает молекулу АРР в другом месте. И когда γ-секретаза совершает последний надрез, от АРР отделяется бета-амилоид. Но, поскольку это не полноценный белок, а в некотором смысле "неправильный", он сворачивается не так, как внеклеточная часть АРР, и может вместо этого принимать самые разные формы. На поверхности бета-амилоида то и дело оказываются "липкие" части, которыми он соприкасается с другими молекулами и образует нерастворимые агрегаты – амилоиды, которые затем дорастают до крупных бляшек. В присутствии бета-амилоида нейроны постепенно гибнут, теряя связи друг с другом; смерть клеток провоцирует воспаление, а оно лишь усиливает нейродегенерацию.

Бета-амилоид может не только слипаться с другими частицами бета-амилоида, но и провоцировать[363] их "неправильное" сворачивание. Как только несколько молекул принимают характерную форму, они собираются в комок и стимулируют окружающие молекулы принять такую же форму и примкнуть к ним. Таким образом, бета-амилоид оказывается "заразен", а комки его распространяются по мозгу как снежный ком.

Заразным может оказаться и второй белок – примета болезни Альцгеймера: тау-белок[364]. Его основная функция – удерживать от распада клеточный скелет. Тау скрепляет "рельсы", по которым вещества путешествуют вдоль длинных отростков нейронов. Когда на клетку действует бета-амилоид или другие стрессовые факторы, на тау-белок навешивается фосфатная группа, чтобы разрушить и перестроить цитоскелет. Если таких фосфорилированных молекул тау становится много, они тоже слипаются и вызывают агрегацию соседей. Образуются нейрофибриллярные клубки – еще один снежный ком, только внутри клеток, а не снаружи.

Таким образом, в мозге каждого отдельно взятого больного разворачивается эпидемия: и бета-амилоид, и тау постепенно захватывают все больше пространства нервной ткани. Теоретически болезнь Альцгеймера могла бы быть заразна и в бытовом смысле этого слова: если бы комки амилоида из мозга больного человека попали в кровь или мозг его здорового соседа. И один такой случай уже известен.

В середине прошлого века врачи придумали новый способ лечить задержку роста. Людям вводили в кровь гормон роста, который добывали из измельченного гипофиза мертвых доноров. Как оказалось позже, помимо гормона роста эти препараты содержали[365] еще и бета-амилоид. В результате у многих пациентов, которые прошли это лечение, позже развилась[366] болезнь Альцгеймера. Потом ученые повторили этот эксперимент на мышах и подтвердили: пересадка бета-амилоида вызывает[367] болезнь Альцгеймера. К счастью, сейчас эту методику лечения больше не используют, а других столь же тесных контактов с мозгом больного в жизни обычных людей не возникает.

Эффект бабочки

Составив молекулярный портрет болезни Альцгеймера, мы можем теперь разобраться в том, откуда берется то множество факторов, которые повышают шансы ею заболеть. На самом деле, при всем разнообразии все они бьют в одну и ту же точку: смещают равновесие между альфа- и бета-амилоидом в тканях мозга.

В некотором смысле судьба человека зависит от того, кто займется расщеплением АРР, α- или β-секретаза. Обе всегда на подхвате, в межклеточной жидкости мозга они присутствуют постоянно, вопрос только в том, кто успеет раньше или кого окажется больше. Как правило, α-секретаза приходит первой, а β-секретазе достается меньше белков АРР, и тогда мозг остается здоровым. Но факторы риска так или иначе перетягивают чашу этих весов в противоположную сторону.

Например, некоторые мутации. Они могут возникнуть в самом гене белка АРР или в генах ферментов[368], которые составляют β-секретазу. В любом случае они влияют на то, насколько хорошо АРР и β-секретаза прилипают друг к другу. Чем выше их сродство, тем чаще они будут встречаться и тем больше будет образовываться бета-амилоида.

Следующий фактор, который наклоняет весы в сторону болезни Альцгеймера, – избыток белка АРР на поверхности клеток. Это происходит[369], например, у людей с синдромом Дауна. Ген АРР находится на той самой злополучной 21-й хромосоме, которая у них есть в лишнем экземпляре. И, поскольку клетки таких людей производят в полтора раза больше АРР, чем положено, половина из них заболевает Альцгеймером в течение жизни.