Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Тем не менее часы Хорвата и Хэннама уже набрали достаточно свидетельств своей эффективности. И поэтому Хорват решил сделать следующий шаг. Свои первые 353 участка он обнаружил эмпирически, сравнивая уровень метилирования разных областей ДНК у молодых и пожилых людей. И поначалу он не обращал внимания на то, что, собственно, эти последовательности ДНК кодируют. Поэтому биологический смысл его часов остался до конца неясен[416]. И Хорват решил откалибровать эпигенетические часы по настоящим биологическим маркерам, которые имеют непосредственное отношение к процессам старения, но не обладают достаточной мощью, чтобы предсказывать возраст в одиночку. Так появилась система оценки возраста PhenoAge[417].

Исследователи взяли 88 белков, концентрации которых в плазме крови изменяются с возрастом, и попробовали найти корреляцию между этими изменениями и метилированием тех или иных наборов участков ДНК. Корреляцию удалось найти лишь для 12 белков, и для каждого из них исследователи создали "эпигенетический суррогат" – набор из менее 200 участков ДНК, метилирование которых предсказывает концентрацию данного белка. И уже на основании сочетания этих суррогатных маркеров построили модель, предсказывающую биологический возраст. Сейчас PhenoAge позволяет предсказать не только риск умереть, но и время, оставшееся до развития сердечно-сосудистых заболеваний и даже опухолей.

Трудности пересчета

Список потенциальных маркеров биологического возраста на этом не заканчивается. В качестве кандидатур предлагают и циркулирующие в крови обломки ДНК[418], и количество сахарных остатков[419] на внеклеточных белках, и даже особенности[420] головного мозга на снимках МРТ. В одном недавнем исследовании подсчитывали[421] возраст мозга по количеству потребляемого кислорода на единицу глюкозы. Расщепление глюкозы без участия кислорода считали "детским" признаком, а полноценное кислородное дыхание – "взрослым". Этот метод предсказывал возраст с точностью лишь до 8,5 года, зато мозг женщин оказался в среднем на четыре года моложе, чем мозг мужчин. Подобных примеров можно было бы привести множество, и число кандидатов в биомаркеры продолжает расти.

Проблема в том, что их предсказания плохо согласуются друг с другом. И если внутри каждой группы маркеры еще можно привести к общему знаменателю – например, одинаково откалибровать все виды эпигенетических часов, – то между группами различия остаются глубокими. В разных исследованиях они ведут себя по-разному[422]: где-то часы Хэннама (но не Хорвата) позволяют предсказать риск снижения умственных способностей и моторных навыков, в другой работе уже только часы Хорвата связаны с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и ожирения. В третьем исследовании индекс хрупкости гораздо аккуратнее определяет[423] биологический возраст, чем часы метилирования, а в четвертом ни один из маркеров не смог предсказать[424] ни один из возрастных признаков достаточно точно.

Возможно, дело в узкой "специализации" большинства биологических маркеров, которые оказываются показательными только в "своей" области. Концентрации липидов тесно связаны с ожирением, МРТ мозга – с умственными способностями, длина теломер – с регенерацией и так далее. Но, если это так, можем ли мы по возрасту одного органа или системы органов судить о рисках для организма в целом?

Строго говоря, у нас нет уверенности, что все части тела человека стареют в одном темпе, а чтобы говорить об этом, нужно иметь общий для всех параметр старения. Например, эпигенетически большинство тканей (хоть и не все) приблизительно одного возраста, а вот количество сенесцентных клеток в них разное.

В этом смысле интересно наблюдать за пациентами, которые пережили переливание крови или пересадку органов, – после этого в их организме встречаются клетки разного биологического возраста. Как показывают измерения, пребывание в одном теле не сглаживает[425] разницу возрастов. И если донор был младше реципиента, то его клетки продолжают жить[426] в собственном времени, оставаясь моложе окружающих тканей – по крайней мере, если верить эпигенетическим часам.

Так или иначе, единого мерила для всех органов пока не существует, как не существует и единого биомаркера, подходящего для всех экспериментов. Каждый используемый параметр решает свою конкретную задачу; в некоторых работах исследователи специально ищут[427] отдельные маркеры для разных областей жизни организма. И в этом есть своя логика: чем более специфический параметр мы измеряем, тем лучше мы понимаем, как он образуется и под действием чего может изменяться.