В 1645 году Михаил Федорович умер и на престол взошел Алексей Михайлович (1645–1676). Новый царь, несмотря на юный возраст (ему было 16 лет), при поддержке дьяков Посольского приказа сослал купца в Сибирь. Слишком опасным казалось грандиозное мероприятие по спасению христианских подданных от азиатов. В Мангазее до конца жизни Христофоров изучал полярное мореплавание.
С Русским государством торговали английские купцы. В Москву приезжали поляки, немцы. Царь Алексей Михайлович приветствовал европейскую культуру. Из соседних стран он приглашал учителей для своих детей. Во дворец приезжали актеры, которые ставили для царя и бояр пьесы из европейской классики. Алексей Михайлович отправлял своих послов в Италию, Францию, Испанию. Однако в целом процесс европеизации отмечался только в окружении царя.
В 1630— 1640-е годы территория от Карпат до Полтавы и от Чернигова до Каменец-Подольска входила в состав Речи Посполитой. Польские шляхтичи, пользуясь слабостью королевской власти, разоряли украинские села. Об одном шляхтиче по имени Лащ современник писал, что тот безнаказанно под покровительством магната Конецпольского «насильничал, убивал, отрезал уши и носы, уводил девушек и вдов и выдавал их замуж за своих негодяев, вместе с ним участвовавших в грабежах», Лаща жители Украины 236 раз приговаривали к изгнанию и 37 раз к лишению чести, но защита покровителя обеспечивала ему неприкосновенность.
В 1648 году украинские казаки во главе с гетманом Богданом Хмельницким, поддерживаемые белорусскими крестьянами, восстали против польской власти. Как отмечал позже идеолог украинского национального движения М.П. Драгоманов, «никто так не толкнул нас к восточному царю, как польская политика XVI и XVII столетий, тем более, что союз с татаро-турками был для нас невозможен, ибо татары и турки смотрели на Украину и на Московщину как на белую Африку». Выходец из мелкой украинской шляхты, Хмельницкий был образованным человеком, знал несколько языков. Уже в 1620-е годы он принимал участие в походах против крымских татар. Известность Богдан получил в крестьянско-казацких восстаниях 1637–1638 годов. Польские паны, боясь его власти, неоднократно подсылали к нему убийц. Однажды, когда Хмельницкого не было в доме, польский шляхтич Чаплинский, разграбив его хутор Субботов, насмерть засек батогами маленького сына, а жену насильно увез. Борьба для Хмельницкого приняла не только национально-освободительный характер. Это была битва за поруганную честь своей семьи, своей многострадальной Родины.
Венецианец Вимин описывал гетмана: «В поведении он мягок и прост, и этим вызывает к себе любовь казаков, но, с другой стороны, он поддерживает среди них дисциплину суровыми карами». Одержав в войне с поляками ряд побед (под Корсунем, Пилявцами) и заняв Киев, Хмельницкий сумел подписать в августе 1649 года Збровский мирный договор, по которому казаки получили право самостоятельного управления в Киевском, Черниговском, Вроцловском воеводствах. Летом 1651 года казаки потерпели поражение под Берестечком и в декабре в Белой Церкви недалеко от Киева заключили с поляками новый договор. Власть гетмана распространялась только на Киевщину.
Опасаясь, что молдавские власти примкнут к полякам, Хмельницкий обратился к ним с просьбой соблюсти нейтралитет, Молдавский господарь Василий Лупу и гетман Богдан Хмельницкий заключили союзный договор. Дочь Лупу стала женой сына Хмельницкого Тимофея, Молдавское боярство, испугавшись, что казаки поднимут восстание против них, предали Лупу. Их поддержали князья Валахии и Трансильвании, стремившиеся захватить молдавский престол. Возглавил заговор против Лупу Георгий Стефан. В Молдавию вступили трансильванские войска. Василий Лупу бежал к Хмельницкому. Молдавские бояре направили в Стамбул послов, В обращении к султану они писали, чтобы тот «…не давал престола Василию Лупу, а утвердил Стефана, за которого стоит страна». Богдан Хмельницкий, защищая свои интересы и стремясь поддержать союзника и родственника, отправил в Молдавию 12-тысячную армию во главе со своим сыном Тимофеем. К казакам присоединились молдавские отряды, и совместная армия разбила войска Стефана. Украинско-молдавское войско вошло в Валахию, захватив столицу Бухарест. В сражении у села Финты недалеко от Бухареста молдавско-казацкие отряды были разбиты и отступили. В. Лупу поехал к Б. Хмельницкому за подмогой. В это время Тимофей с остатками армии укрепился под Сучавой. Он держал оборону более двух месяцев. Во время осады Тимофей был убит, а казаки, заключив перемирие, ушли на Украину. Василий Лупу уже не мог претендовать на молдавский престол, вскоре он отбыл в Крым, откуда его по приказу султана доставили в Стамбул. В тюрьме Лупул скончался, а молдавским господарем Порта назначила Георгия Стефана.