Пуговицы Наполеона. Семнадцать молекул, которые изменили мир

Молекулы с четырехчленными кольцами встречаются в природе довольно-таки редко. И синтезировать подобную молекулу химическим путем непросто. Причина в том, что углы между связями в таком кольце составляют 90°, тогда как обычно углы между простыми связями у атомов углерода и азота составляют 109°. А предпочтительный угол между связями углерода, имеющего двойную связь, составляет около 120°.

Углерод с четырьмя одинарными связями и азот с тремя одинарными связями имеют трехмерную пространственную структуру, тогда как две одинарные связи углерода и его двойная связь с кислородом лежат в одной плоскости

Четырехчленные кольца в органических соединениях не являются плоскими — они слегка выгнуты, но даже это обстоятельство не позволяет молекуле избавиться от так называемого углового напряжения, которое возникает из-за того, что связи между атомами вынуждены отклоняться от предпочтительного положения. Именно это напряжение структуры является причиной антимикробного действия пенициллинов.

Для синтеза клеточных стенок бактерии используют специальные ферменты. В присутствии этих ферментов -лактамное кольцо пенициллина раскрывается, и напряжение в молекуле снимается. При этом OH-группа бактериального фермента ацилируется (это тот же самый тип реакций, в результате которого салициловая кислота превращается в аспирин), и раскрытое кольцо пенициллина присоединяется к молекуле бактериального фермента. Обратите внимание: в результате пятичленное кольцо пенициллина сохраняется.

В ходе реакции ацилирования раскрытое четырехчленное кольцо пенициллина присоединяется к молекуле бактериального фермента

В результате ацилирования происходит инактивация фермента, участвующего в синтезе клеточной стенки бактерий. Не имея возможности ограждать себя клеточной стенкой, бактерии погибают. Клетки животных и человека окружены мембраной, а не клеточной стенкой, и у них нет таких ферментов. Поэтому на наши клетки пенициллин не оказывает подобного действия.

Из-за неустойчивости четырехчленного кольца препараты группы пенициллина, в отличие от сульфаниламидных препаратов, следует хранить при пониженной температуре. Как только кольцо раскрывается (а этот процесс ускоряется при повышении температуры), пенициллин теряет активность. Но, кажется, бактерии разгадали секрет кольца. Со временем возникли устойчивые к действию пенициллина штаммы бактерий, в которых образуется фермент, способный раскрывать -лактамное кольцо антибиотика до того, как антибиотик разрушает бактериальный фермент, участвующий в построении клеточной стенки.

На рисунке изображена формула пенициллина G, который был впервые выделен из плесени в 1940 году и до сих пор широко применяется. Из плесеней были выделены многие другие виды пенициллина, а некоторые были синтезированы химическим путем из природных версий антибиотиков этой группы. Антибиотики из группы пенициллина различаются только структурой той части молекулы, которая обведена окружностью.

Структура пенициллина G. Вариабельная часть молекулы обведена окружностью.

Ампициллин (синтетическое производное пенициллина, эффективное против устойчивых к пенициллину G бактерий) имеет очень похожую структуру. Он имеет лишь одну дополнительную NH₂-группу.

Ампициллин

Боковая группа амоксициллина — одного из самых часто назначаемых в настоящее время антибиотиков — похожа на боковую группу ампициллина, но содержит дополнительную OH-группу. Боковая группа может быть очень простой, как в пенициллине О, или достаточно сложной, как в клоксациллине.

Структура боковых групп амоксициллина (слева), пенициллина O (в центре) и клоксациллина (справа)

В наши дни в клинической практике используются четыре из десятка различных вариантов пенициллинов. Эти молекулы могут сильно различаться структурой боковой группы, однако все они имеют четырехчленное -лактамное кольцо. Именно эта часть молекулы может спасти вам жизнь, если вам когда-нибудь понадобится антибиотик пенициллинового ряда.