Пуговицы Наполеона. Семнадцать молекул, которые изменили мир

Однако пребывание Маркера в компании продолжалось недолго. Разногласия по вопросам финансов, прибыли и патентов привели к тому, что он ушел оттуда. Следующая учрежденная им компания, “Ботаника-Мекс”, была впоследствии куплена европейскими фармацевтическими фирмами. К этому времени Маркер обнаружил другие виды диоскореи, которые содержали еще больше диосгенина. Стоимость синтетического прогестерона постоянно снижалась. Эти виды ямса, корни которых раньше использовались местными фермерами только для одурманивания рыбы (при этом она оставалась съедобной), теперь выращиваются в Мексике в промышленных масштабах.

Рассел Маркер, чье открытие последовательности химических реакций, известной как деградация Маркера, открыло химикам доступ к использованию растительных стероидов. Фото любезно предоставлено Университетом Пенсильвании

Маркер не хотел патентовать свой метод, поскольку полагал, что им должны свободно пользоваться все желающие. Ему настолько надоели распри с коллегами и так не хотелось участвовать во всеобщей погоне за прибылью, которая, как он понял, направляла все химические исследования, что в 1949 году он уничтожил свои лабораторные журналы и записи, желая навсегда оставить занятия химией. Несмотря на это, именно предложенный Маркером процесс впоследствии позволил создать оральные контрацептивы.

Синтез других стероидов

В 1949 году молодой человек по имени Карл Джерасси, эмигрировавший в США из Австрии, поступил на работу в компанию “Синтекс” в Мехико. Он только что защитил в Университете Висконсина диссертацию, посвященную химическому превращению тестостерона в эстрадиол. Компания стремилась найти способ превращения имевшегося теперь в изобилии прогестерона в кортизон — один из 28 гормонов, выделенных из коры надпочечников (внешней части надпочечной железы, примыкающей к почкам). Это мощный противовоспалительный агент, который используется для борьбы с ревматоидным артритом. Подобно другим стероидам, в тканях животных кортизон присутствует в очень малых количествах. Его удавалось получить в лабораторных условиях, однако обходилось это очень недешево. Синтез включал в себя 32 стадии, а исходное соединение — дезоксихолевую кислоту — выделяли из желчи крупного рогатого скота, и в изобилии ее никогда не было.

Используя деградацию Маркера, Джерасси нашел гораздо более дешевый способ получения кортизона из растительного источника, например из диосгенина. Основная проблема в синтезе кортизона заключается в присоединении двойной связью кислорода по положению 11 в кольце C, поскольку в желчных кислотах и половых гормонах это положение в молекуле свободно.

Кортизон. Стрелкой показана связь C=O в положении 11.

Позднее был найден способ присоединения кислорода в этой позиции с помощью плесени Rhizopus nigricans. Сочетание химических реакций с микробиологическим процессом позволило осуществить синтез кортизона из прогестерона всего за восемь стадий — одну микробную и семь химических.

После успешного синтеза кортизона Джерасси получил из диосгенина эстрон и эстрадиол, в результате чего компания “Синтекс” превратилась в мирового лидера в производстве гормонов и стероидов. Следующей задачей Джерасси стал синтез прогестина — соединения, которое обладает свойствами прогестерона, но пригодно для перорального приема. Речь не шла о создании противозачаточных таблеток. В то время прогестерон, который уже был доступен по разумной цене (менее доллара за грамм), использовался для предотвращения выкидыша у женщин, у которых уже была неудачная беременность. Препарат прогестерона нужно было вводить с помощью инъекций в достаточно высоких дозах. Джерасси изучил литературу по этому вопросу и пришел к выводу, что введение в кольцо D группы с тройной связью углерод-углерод, возможно, позволит принимать препарат перорально. Кроме того, в одном исследовании упоминалось, что удаление СН₃-группы (углерода с номером 19) повышает активность других родственных прогестерону молекул. Молекула, которую Джерасси и его коллеги синтезировали и запатентовали в ноябре 1951 года, оказалась в восемь раз активнее прогестерона. Новое вещество, которое можно было принимать перорально, назвали норэтиндроном (приставка “нор” относится к отсутствующей СН₃-группе).

Сравнение структуры прогестерона и синтетического прогестина норэтиндрона