Путешествие в страну микробов

Ученые используют это расщепление молекулы в собственных целях: изменяют молекулу пенициллина таким образом, чтобы пенициллиназа не смогла подвергнуть ее гидролизу. Отделяя боковую цепочку молекулы от ее ядра, получают так называемую 6-аминопенициллановую кислоту. Это вещество само по себе является слабым антибиотиком, но, поскольку оно образовалось за счет потери боковой цепочки бензилпенициллина, есть возможность путем обратного синтеза получить пенициллины с другими боковыми цепочками, в том числе и такие, которые противостоят действию пенициллиназы.

Схема получения 6-аминопенициллановой кислоты и структура наиболее известных полусинтетических пенициллинов.

Это открытие было сделано группой английских исследователей, работавших в сотрудничестве с Чейном. Они присоединили к 6-аминопенициллановой кислоте вместо радикала бензила группу диметоксибензила и таким образом получили новый пенициллин, отлично противостоящий действию пенициллиназы. Этот первый полусинтетический пенициллин известен в медицине под названием метициллина. Его применяют против стафилококков, резистентных к бензилпенициллину.

К ядру молекулы пенициллина можно присоединять и многие другие боковые группы. Таким путем был получен препарат оксациллин, успешно заменивший своего предшественника. Оксациллин можно принимать в таблетках, тогда как метициллин вводится в организм исключительно путем инъекции. Первые сообщения о новых пенициллинах появились на страницах научных журналов в 1959 году, а через несколько лет фирмы, вырабатывающие антибиотики, буквально наводнили печать сведениями о сотнях новых препаратов, лучшие из которых появились в продаже. Среди них стоит упомянуть хотя бы один — ампициллин. Этот препарат, также лишь незначительно отличающийся строением своей боковой группы от бензилпенициллина, обладает существенно новым свойством — он эффективен против грамотрицательных бактерий,

Сейчас имеются уже многие производные ампициллина, также действующие на грамотрицательные бактерии. Хотелось бы привести хотя бы один пример их использования. Когда в 1967 году чехословацкий самолет потерпел аварию в Канаде, четыре пассажира с тяжелыми ожогами оказались зараженными бактериями Pseudomonas aeruginosa. Против инфекции были бессильны девять различных антибиотиков, среди них и три новых пенициллина. Потерпевших вылечили карбенициллином.

Инфекционная резистентность

Резистентность, или устойчивость, к антибиотикам — явление наследственное. Из устойчивой клетки стафилококка возникает устойчивое к ним потомство. В 1959 году была открыта особая форма резистентности, передаваемая другим микроорганизмам и как бы «заражавшая» их.

Выяснилось, что некоторые бактерии обладают способностью чрезвычайно быстро передавать устойчивость к антибиотикам нерезистентным бактериям, причем иногда даже принадлежащим к совсем иному виду. Японские микробиологи К. Т. Осяи и Т. Акиба, открывшие этот новый тип устойчивости, назвали ее инфекционной резистентностью. Они выращивали резистентную форму возбудителя дизентерии в одной и той же жидкой питательной среде с чувствительной к антибиотикам культурой Escherichia coli. Большая часть клеток последней стала также резистентной. Таким же образом устойчивая Е. coli повлияла на чувствительные бактерии дизентерии, превратив их в резистентные. Казалось, что чувствительный организм был как бы «заражен» генетическим материалом, контролирующим резистентность к антибиотикам, и перенял это свойство.

Теперь мы уже знаем, что этот «инфекционный» перенос резистентности на чувствительные бактериальные клетки и на их потомство совершается при помощи конъюгации и трансдукции. Конъюгация возможна и между бактериями, принадлежащими к разным видам. Японские микробиологи доказали, что свойство устойчивости «записано» в автономных генетических элементах, присутствующих в клетках наряду с хромосомами и называющихся эписомами. Как и для хромосом, носителем этой генетической «записи» является ДНК. Эписомы образуются в клетках независимо от хромосом и, как правило, быстрее последних. Кроме того, они могут перемещаться из одной клетки в другую. Эписомы, определяющие устойчивость к антибиотикам, называются факторами Rtf (факторами, детерминирующими перенос устойчивости). Они могут переноситься по типу конъюгации или трансдукции в чувствительные клетки, превращая их в резистентные. Инфекционная резистентность распространяется особенно интенсивно среди кишечных бактерий, к которым относятся возбудители дизентерии (Shigella dysentenae), брюшного тифа (Salmonella typhi) и другие бактерии. Существование инфекционной резистентности приводит к нежелательным для человека последствиям. Устойчивость к антибиотикам у микробов может распространяться не только в организме одного больного, но и передаваться от больного к больному.