Расстроенная психика. Что рассказывает о нас необычный мозг

Все мышиные модели довольно четко показывают, что утрата функций DISC1 ведет к типичным для шизофрении нарушениям. Кроме того, в мозге всех модельных мышей наблюдаются структурные изменения, напоминающие человеческие признаки шизофрении. Так, нейровизуализация одной модели выявляет характерно увеличенные боковые желудочки и меньший объем коры головного мозга. Другая модель демонстрирует, что нарушение функций гена вскоре после рождения приводит к аномалиям в поведении взрослого животного. Очевидная роль гена DISC1 в шизофрении и результаты экспериментов с мышами подтверждают идею, что шизофрения представляет собой расстройство развития мозга.

Гены и избыточный синаптический прунинг

Нормальный синаптический прунинг, в ходе которого мозг избавляется от ненужных нейронных связей, особенно активно протекает в подростковом и раннем взрослом периодах, причем преимущественно в префронтальной коре. Как мы видели, у шизофреников в этой области мозга синапсов меньше, чем у здоровых людей, и этот факт давно породил предположение, что при шизофрении синаптический прунинг избыточен.

Недавно Стивен Маккэрролл, Бет Стивенс, Асвин Секар и их коллеги из Гарвардской медицинской школы предоставили очередные свидетельства в поддержку этой идеи. Они также описали, как и почему прунинг может идти неправильно, и выявили ответственный за это ген⁴⁵.

Ученые обратили внимание на особый участок генома человека – локус, называемый главным комплексом гистосовместимости (ГКГС)[59]. Этот комплекс генов в хромосоме 6 кодирует белки, которые играют важнейшую роль в распознавании чужеродных молекул – неотъемлемом этапе иммунного ответа. Локус ГКГС, который прочно связывали с шизофренией предыдущие генетические исследования, содержит ген C4[60]. Активность C4, то есть уровень его экспрессии, у разных индивидов сильно различается. Ученые хотели выяснить, как вариации этого гена связаны с уровнем его экспрессии и влияет ли этот уровень на развитие шизофрении.

Маккэрролл, Стивенс, Секар и их коллеги проанализировали геномы более 64 тысяч человек с шизофренией и без нее и обнаружили, что у страдающих шизофренией чаще встречается особый вариант гена C4, называемый C4-A. Эта находка навела на мысль, что C4-A может повышать риск развития шизофрении.

Более ранние исследования показали, что белки, кодируемые генами ГКГС, участвуют в иммунных реакциях и синаптическом прунинге в ходе нормального развития человека. Возник важный вопрос: какую роль играет белковый продукт гена C4-A? Чтобы получить ответ, ученые вывели мышей, лишенных этого гена. У таких мышей синаптический прунинг шел менее активно, чем при нормальном развитии. Это означало, что белок стимулирует прунинг, а избыток белка, вероятно, чреват избыточным прунингом. Изучая этих мышей, Маккэрролл, Стивенс, Секар и их коллеги также обнаружили, что в ходе нормального развития белок C4-A “метит” синапсы для прунинга. Следовательно, чем активнее ген C4, тем больше удаляется синапсов.

В совокупности эти исследования показывают, что чрезмерная экспрессия варианта C4-A приводит к избыточному синаптическому прунингу. Избыточный прунинг в юности и ранней зрелости – когда нормальный синаптический прунинг достигает пика – меняет анатомию мозга и объясняет как позднее проявление шизофрении, так и истончение префронтальной коры у людей с этим расстройством.

Одного только варианта гена, который запускает агрессивный прунинг, для развития шизофрении недостаточно: в этом участвует множество факторов. Однако у небольшой группы людей именно один особый ген, C4-A, отвечает за анатомические изменения, ведущие к шизофрении. Таким образом, Маккэрролл, Стивенс, Секар и их коллеги позволили нам впервые вторгнуться в этиологию шизофрении, что впоследствии, возможно, воплотится в новые методики лечения. Более того, такие важные исследования вдохновляют других ученых, которые пытаются с помощью генетики расширить наши представления о психических расстройствах⁴⁶.

Моделирование когнитивных симптомов шизофрении

Ранее мы узнали, что избыточное производство дофамина может способствовать развитию шизофрении и что антипсихотики блокируют дофаминовые рецепторы мезолимбического пути. А еще мы узнали, что нейровизуализация выявила большое количество дофамина и рецепторов D2 в полосатом теле людей, страдающих шизофренией. Более того, по крайней мере у некоторых превышение нормального количества рецепторов D2 обусловлено генетически. В свете этих фактов мы с Элеанор Симпсон и Кристофом Келлендонком решили определить, вызывает ли избыток рецепторов D2 в полосатом теле когнитивные симптомы шизофрении⁴⁷.