Напряженными оставались русско-литовские, а с XVI в. и русско-польские отношения. Редкие периоды их нормализации, как правило, объяснялись ухудшением обстановки на крымском или шведском рубежах, а также обострением частых внутриполитических и социальных конфликтов в самом Русском государстве. Территориальные претензии сторон и старые обиды влекли за собой новые столкновения, редко обходившиеся без полномасштабных военных действий. Показательно, что большинство важнейших мирных соглашений между Московским государством, Литвой, а затем и Речью Посполитой носили заранее оговоренный временный характер перемирий. Например: заключенное на 6 лет Московское («Благовещенское») перемирие 1503 г.; пятилетнее Московское перемирие 1522 г., продленное по истечении этого срока сначала на шесть лет (Можайское перемирие 1526 г.), а затем еще на год в 1532 г.; перемирие 1537 г., поставившее точку в русско-литовской войне 1534–1537 гг. и перемирия 1542 и 1549 гг.; завершившее Ливонскую войну десятилетнее Ям-Запольское перемирие 1582 г. и более детально проработанное Московское перемирие 1582 г., также заключенное на 10 лет, но уже не до января, а до конца июня 1592 г.; пятнадцатилетнее Варшавское перемирие 1587 г.; двадцатилетнее Московское перемирие 1601 г., Московское перемирие 1608 г. (на 3 года и 11 месяцев) и, наконец, знаменитое Деулинское перемирие 1618 г., заключенное на 14,5 лет, а в более широкой ретроспективе и Андрусовское перемирие 1667 г., срок действия которого был определен в 13,5 года.
Менее напряженными были русско-немецкие (русско-ливонские) и русско-шведские отношения. Несмотря на привлекательность балтийской торговли и желание упрочить свои позиции за счет присоединения к России Нарвы, Юрьева и Карелии, до конца XVII столетия эта задача для московского правительства оставалась периферийной. Неудачная Ливонская война, затеянная Иваном IV в 1558 г., продемонстрировала, что военное противостояние с объединенными силами северных государств чревато для России не победами, а поражениями, не территориальными приобретениями, а потерей пограничных городов.
Безусловно, в разные периоды истории Московского государства в зависимости от конкретно-исторических условий приоритет той или иной внешнеполитической задачи существенно менялся. В конце XV — начале XVI в., добившись полной политической независимости от Большой Орды (1480 г.) и установления в 1487 г. протектората над Казанским ханством, русское правительство, установившее союзнические отношения с крымским «царем» Менгли-Гиреем, ведет целую серию войн с Великим княжеством Литовским. В ходе этой борьбы Москве удалось добиться существенного изменения границ в свою пользу. Обстановка изменилась после резкого ухудшения русско-крымских отношений в начале второго десятилетия XVI в. и антирусского переворота в Казани весной 1521 г., поддержанного крымским ханом Мухаммед-Гиреем, отпустившим править Казанской землей своего брата Сагиб-Гирея. Совместные действия крымско-казанских войск оказались крайне опасными для Московского государства, вынудили его свернуть военные действия против Литвы, заключив с этой страной в 1522 г. пятилетнее перемирие, продленное в 1526 г., а затем и в 1532 г.
Покорение Москвой Среднего и Нижнего Поволжья, установление русского протектората над Большой Ногайской Ордой укрепили восточные и юго-восточные рубежи России. Однако, именно в это время векторы внешней политики Московского государства были резко изменены. Вместо ожидавшейся большой войны с Крымом, Иван IV начинает в 1558 г. Ливонскую войну, вылившуюся в многолетний тяжелый конфликт с Речью Посполитой и Швецией. Поражение русских войск в битвах с польско-литовскими и шведскими армиями, крымские вторжения значительно ослабили военную мощь Русского государства, вынудив правительство принять меры, по улучшению ситуации на границах. Одной из самых действенных мер по борьбе с участившимися татарскими нашествиями стало принятие «Боярского приговора о станичной и сторожевой службе», составленного в 1571 г. воеводой князем Михаилом Ивановичем Воротынским.
Принятые меры укрепили русские вооруженные силы и позволили вернуть потерянные в годы Ливонской войны территории. Так, во время русско-шведской войны 1590–1595 гг., несмотря на неудачную осаду Нарвы, Москве были возвращены: Ивангород, Копорье и Ям. 4 июля 1591 г. в сражении у села Коломенского под Москвой русские полки разбили войско крымского хана Гази-Гирея. Однако общее состояние государства, ресурсы которого были подорваны действиями Ивана Грозного и его опричного окружения, оставалось тяжелым, чреватым почти неминуемым социальным взрывом.