Войска Сигизмунда, совершив ряд рейдов в глубь русской территории, сожгли Чернигов и разорили окрестности Брянска. В ответ на эти нападения летом 1507 г. в поход против Литвы выступили два русских войска. Федор Петрович Кривой Сицкий воевал южное литовское порубежье, а наступавшая со стороны Дорогобужа рать князя Ивана Михайловича Телятевского действовала на смоленском направлении.
Нападение на южнорусские уезды крымских татар, в июле 1507 г., пришедших под города Белев, Одоев, Козельск, Калугу, отвлекло туда значительную часть русских сил. Встревоженный новой опасностью Василий III немедленно направил против крымского войска, которым командовал «Зяньсеит-мурза, Янкуватов сын» своих воевод. Иван Иванович Холмский двинулся к подвергшемуся нападению Белеву, а Константин Федорович Ушатый — к Калуге. В боях с татарами участвовали и местные ополчения во главе с Василием Семеновичем Швихом Одоевским, Иваном Михайловичем Воротынским, козельским наместником Александром Ивановичем Стригиным. Объединившись, воеводы 9 августа 1507 г. настигли возвращающихся из набега татар на р. Оке, разбили их и преследовали до р. Рыбницы, правого притока Оки, впадающего в эту реку южнее современного г. Орла. Новых нападений не последовало, по-видимому, не только из-за осложнения крымско-ногайских отношений, как считал А. А. Зимин, но, главным образом из-за удачных действий русских воевод. Активность татар возобновилась только в 1512 г.
Отразив крымский набег 1507 г., русские войска вновь вторглись в Литву, оказавшуюся в полной изоляции и не поддержанную ни одним из своих сторонников. Казанский хан Мухаммед-Эмин заключил мир с Россией, направленная Менгли-Гиреем к русской границе орда под командованием его старшего сына Мухаммед-Гирея тогда же была повернута против ногайцев, Ливония, несмотря на многочисленные просьбы и обращения литовской стороны, решительно отказалась вступать в войну с Московским государством. Вскоре своего посла прислал к Сигизмунду I крымский хан Менгли-Гирей. Забыв о прежних обещаниях, хан сообщал королю о намерении направить в Москву посла и предлагал своему союзнику сделать то же самое.
Литва оказалась в трудном положении. Москва поспешила воспользоваться этим и нанесла быстрый удар. 14 сентября начался поход на Мстиславль русской рати под командованием Василия Даниловича Холмского и Якова Захарьича. Овладеть этой крепостью московским воеводам вновь не удалось. Единственным заметным событием этой кампании стала гибель видного русского военачальника Михаила Васильевича Образцова, застреленного из пищали в бою с литовцами под Кричевом.
Резко обострил обстановку в Литве и на полях сражений русско-литовской войны мятеж князей Глинских. Самым видным представителем этого рода был князь Михаил Львович Глинский, прозванный «Дородным», один из наиболее доверенных советников Александра Казимировича, служивший в армии саксонского курфюрста Альбрехта, а позже прославившийся своими победами над татарами, особенно в сражении под Клецком в 1506 г. Он принял католичество, но втайне вынашивал планы по созданию под своей властью отдельного Русского государства со столицей в Киеве, образование которого планировалось на восточных и южных землях Великого княжества Литовского.
Сигизмунд I, осознавший, не без помощи недругов Михаила Львовича, исходящую от князей Глинских для своей власти угрозу, принял необходимые меры. В начале января 1507 г. он отобрал у старшего из братьев Ивана Львовича Мамая Глинского Киевское воеводство, дав ему взамен воеводство в Новгороде Литовском. Поднявшие голову враги Михаила Львовича и первый из них — воевода троцкий и наместник полоцкий Ян Юрьевич Заберезинский (Заберезынский, Забржезинский) — обвинили его в измене. Попытки оправдаться, предпринятые Глинскими, не имели успеха, поэтому они взялись за оружие. Во главе отряда из 700 человек Михаил Львович напал на владения Я. Заберезинского и убил его. Вслед за этим князь Глинский попытался захватить содержавшегося в Ковно хана Шейх-Ахмета (Шиг-Ахмада), но нападение его отрядов на этот замок было отбито.
В Москве внимательно следили за событиями в Литве и поспешили направить в Туров, где укрепились Глинские, своего гонца — коломенского сына боярского Дмитрия Губу Моклокова с предложением военной помощи. Глинские обнаружив, что их выступление не будет поддержано другими князьями, обратились к Василию III, «чтоб пожаловал их князь великий, взял их к себе на службу». Не дожидаясь подхода московских войск, армия Глинских выступила из Турова и начала занимать литовские города. Один из родственников Глинских воевода Якуб Ивашенцев сдал им Мозырь. Младший из братьев Василий Львович Слепой Глинский в конце марта осадил Житомир и Овруч, сам Михаил Львович в апреле 1508 г. овладел Клетцком, жители которого еще не забыли спасительную для них победу Глинского над татарами, одержанную князем за полтора года до этого летом 1506 г.