Колонны штурмующих сравнительно легко проникли в город, но основная битва разгорелась на кривых улочках татарской столицы. Казанцы отказывались сдаваться и бились насмерть. Одним из наиболее прочных очагов обороны стали главная казанская мечеть на Тезицком овраге и царский дворец, который, по словам А. М. Курбского, «бо бе зело крепок, между полат и мечетеи каменных, оплотом великим обтечен». Поначалу все попытки штурмующих прорываться за Тезицкий овраг, отделявший внутреннюю цитадель от городских кварталов, заканчивались неудачей. Русскому командованию пришлось вводить в бой свежие резервы, прибытие которых решило исход битвы за Казань. Прорваться удалось именно у здания мечети. Все защитники ее во главе с верховным сеидом Кол-Шерифом погибли. Последний бой произошел на площади перед ханским дворцом, где собрались около 6 тыс. татарских воинов.
В плен были взяты казанский хан Едигер-Мухаммед, два его молочных брата и князь Зениет. Других пленных не брали. От русской сабли и бердыша спаслись немногие воины, бросившиеся со стен и бежавшие под обстрелом русской артиллерии. Но лишь некоторым из них удалось спастись, перейдя мелководную речку Казанку и достигнув лесов на Галицкой дороге. Посланная с большим опозданием погоня настигла и уничтожила почти всех последних защитников Казани.
Во время штурма погибло до 20 тысяч татар, всех прочих, как отметил автор одной из псковских летописей, победители «расплениша». По окончании уличных боев все пленные были немедленно выведены из Казани. В городе вспыхнули пожары, угрожавшие ему окончательным уничтожением.
После подавления последних очагов сопротивления в Казань, через ворота Нур-Али (русское название «Муравлевы ворота»), вступил царь Иван Васильевич. Он осмотрел ханский дворец и казанские мечети, распорядился потушить бушевавшие в городе пожары и «взял на себя» пленного Едигер-Мухаммеда, захваченные знамена, пушки и оставшиеся в городе пороховые запасы, «а иного ничего не велел имати». Все остальные ханское достояние, равно как и уцелевшее имущество казанцев досталось рядовым русским ратникам. По благосклонному соизволению царя воевода Михаил Иванович Воротынский водрузил на Царских воротах православный крест. 12 октября 1552 г. Иван IV покинул завоеванный город, оставив наместником князя А. Б. Горбатого, в подчинении которого находились воеводы Василий Семенович Серебряный, Алексей Данилович Плещеев, Фома Петрович Головин, Иван Яковлевич Чеботов и дьяк Иван Бессонов.
По соседству с Казанским ханством, в низовьях Волги находилось еще одно татарское государство — Астраханское ханство. Оно возникло в начале XVI в. после окончательного разгрома войском крымского хана Менгли-Гирея Большой орды (1502 г.). Столицей ханства являлся город Хаджи-Тархан (русское название — Астрахань). Пользуясь исключительно благоприятным положением своих владений в дельте Волги, астраханские ханы контролировали торговлю Руси и Казани со странами Востока. Вплоть до завоевания Россией здесь сохранялось рабство и работорговля. Астраханские татары не раз участвовали в походах Крымской и других татарских орд на русские земли.
После постройки крепости Свияжск и вынужденного согласия казанских беков принять вассальную зависимость от Московского государства, астраханский хан Емгурчей предложил союз и дружбу Ивану IV. Но в 1554 г. Емгурчей нарушил договор с Россией, ограбил русское посольство и напал на ногайские кочевья. Ногайские мурзы обратились за помощью к Москве, выдвинув претендентом на ханский престол жившего в России в Звенигороде царевича Дервиш-Али, в 1537–1540 гг. уже занимавшего астраханский престол.
Ранней весной 1554 г., едва сошел лед на Волге, в поход к Астрахани выступило 30-тысячное русское войско князя Юрия Ивановича Шемякина Пронского. 29 июня московские отряды, придя на Переволоку, между Доном и Волгой, выслали вперед отряд под командованием князя Александра Святыни Вяземского и Даниила Чулкова, «а сними детей боярьскых и атаманов с казаки, азстороханьскых людей поискать и языков подобыть». Около Черного острова отряд Вяземского и Чулкова (Передовой полк) столкнулся с астраханским отрядом Сакмака, шедшим вверх по Волге в «ушкулех проведывати про рать царя и великого князя». Атаковав астраханцев, русские воины разбили неприятельский отряд «на голову; и не утек у тех ни един человек, а самого Сакмака жива взяли и иных многих».
Захваченные в сражении у Черного острова пленные были приведены к князю Шемякину Пронскому и в расспросе рассказали, «что их послал Емгурчей-царь про рать Московьскую проведати, а сам Емгурчей царь стоит ниже города Азсторохани пять верст, а в городе, сказали, люди немногие, а все люди сидят по островам». Получив точные сведения о расположении противника, Передовой полк, усиленный отрядами князя Давида Гундорова, князя Тимофея Кропоткина и Григория Желобова, выступил на «царев стан», а главные русские воеводы поспешили к оставленной Емгурчеем столице ханства.