Рациональная фармакотерапия болезней нервной системы

Тубероинфундибулярный путь (лимбическая система – гипоталамус – гипофиз). Блокада дофаминовых рецепторов гипофиза приводит к повышению уровня гормона пролактина (гиперпролактинемии), которая вызывает побочные эффекты: галакторею, гинекомастию, нарушения менструального цикла, половые дисфункции, депрессию, повышенный риск остеопороза, риск развития онкологической патологии, бесплодия, возникновения опухоли гипофиза. Действие на гипоталамус тормозит инкрецию кортикотропина и соматотропина.

Снижение возбудимости D₂-дофаминовых рецепторов триггерной зоны рвотного центра нейролептиками может ослаблять тошноту, рвоту и икоту.

Для нейролептиков характерен феномен «антипсихотического порога», ниже которого антипсихотическое действие не реализуется и проявляются лишь неспецифические эффекты – снотворный, седативный и противотревожный, либо активирующий и растормаживающий, а также противорвотный. Для антипсихотического действия необходима блокада дофаминергической активности не менее чем на 60 % (в первую очередь рецепторов D₂-типа); повышение пролактина возникает при блокаде 75 % рецепторов; экстрапирамидные расстройства – при блокаде 80 %. Получающийся диапазон (блокада 60–80 % дофаминовых рецепторов) составляет так называемое «терапевтическое окно», позволяющее, с одной стороны, добиться терапевтического эффекта, с другой – избежать гиперпролактинемии и экстрапирамидных расстройств.

Нейролептики также блокируют альфа-адренергические рецепторы головного мозга. К нейролептикам свойственны серотонинблокирующий, м-холиноблокирующий и Н₁-гистаминоблокирующий эффекты, при этом центральное действие преобладает над периферическим. В отличие от антипсихотического эффекта нейролептиков, их нейролептический (седативный) эффект обусловлен центральным ?-адреноблокирующим и – в меньшей степени – м-холиноблокирующим и H₁-гистаминоблокирующим действием. Нейролептический эффект проявляется угнетением реакции на внешние стимулы, ослаблением психомоторного возбуждения и аффективного напряжения, подавлением чувства страха, психической и двигательной заторможенностью, апатией, снижением агрессивности, сонливостью, ослаблением мотивации, инициативы, потерей интереса к окружающему, а также вегетативными нарушениями.

Типичные антипсихотики блокируют прежде всего дофаминовые рецепторы; атипичные влияют на дофаминовые рецепторы в меньшей степени, в большей – на рецепторы серотонина и других нейротрансмиттеров. Поэтому атипичные нейролептики реже вызывают экстрапирамидные расстройства, гиперпролактинемию, нейролептическую депрессию, а также негативную симптоматику и нейрокогнитивный дефицит. Степень воздействия на различные типы рецепторов варьирует у нейролептиков, в зависимости от чего выделяют антипсихотические нейролептики (воздействующие в большей мере на дофаминовые рецепторы): галоперидол, трифтазин, сульпирид, и седативные нейролептики: дроперидол, аминазин, левомепромазин, хлорпротиксен, неулептил. Галоперидол воздействует на рецепторы следующим образом: D₂ > D₁ = D₄ > ?1 > 5НТ2, аминазин – ? > 5НТ2 > D₂ > D₁. Разделение нейролептиков на антипсихотические и седативные возможно при назначении малых и средних доз, так как при увеличении дозы все антипсихотики оказывают угнетающее действие на психическую и двигательную активность.

Блокада ?₁-адренорецепторов нейролептиками приводит к снижению артериального давления, ортостатической гипотонии, рефлекторной тахикардии, развитию головокружения, сонливости, задержке эякуляции; блокада ?-адренергических и серотониновых рецепторов – к гипотермии; H₁-гистаминовых рецепторов – к гипотензии, росту потребности в углеводах и увеличению массы тела, седации, противоаллергическому и противозудному действию.

Некоторые антипсихотики блокуют ацетилхолиновые рецепторы и вызывают антихолинергические побочные эффекты: возможность когнитивных нарушений, сухость во рту, запоры, задержка мочи, тахикардия, повышение внутриглазного давления, нарушение аккомодации, расстройства терморегуляции, половые дисфункции, фармакогенный делирий, сонливость. Нейролептикам с антихолинергической активностью практически не свойственны экстрапирамидные расстройства, так как дофаминергическая и холинергическая системы находятся в антагонистических отношениях: блокада мускариновых ацетилхолиновых рецепторов I типа (M₁-холинорецепторы) приводит к активизации дофаминергической передачи.

Блокада серотониновых 5-НТ1А рецепторов связана с антидепрессивным и анксиолитическим (противотревожным) эффектом некоторых нейролептиков; блокада 5-НТ2А – предотвращением экстрапирамидных расстройств и снижением негативных симптомов.

Антипсихотики могут снижать инкрецию гормона роста, адренокортикотропного гормона, тиреотропного гормона, окситоцина, антидиуретического гормона, повышать уровень меланостимулирующего гормона.