Вацетис, со свойственными ему энергичностью и решительностью, осуществлял руководство вооруженной борьбой на фронтах Республики. Но главное его внимание теперь было обращено на восток. 13 марта он приказал командующему Восточным фронтом С. С. Каменеву прочно удерживать Уральскую и Оренбургскую области, временно приостановить наступление на туркестанском направлении, восстановить положение на пермском и воткинском направлениях. Одновременно в соответствии с решениями ЦК партии Главное командование Красной Армии и Полевой штаб РВСР осуществляли переброску на Восточный фронт пополнений, резервов из внутренних военных округов и с Западного фронта. На восток шли эшелоны с боеприпасами и оружием, продовольствием и снаряжением. Словом, шла гигантская работа по укреплению армий Восточного фронта. Вацетис ежедневно отдавал десятки приказов и распоряжений, вел переговоры по прямому проводу с командующими фронтами и армиями.
Проведенные мероприятия принесли свои плоды. Продвижение армий Колчака начало постепенно замедляться, а их ударная сила ослабевать. В то же время боеспособность войск Восточного фронта стала возрастать. Все это создало благоприятные условия для перехода в контрнаступление и перехвата у противника стратегической инициативы.
Вацетис, внимательно анализируя ход событий на востоке, пришел к выводу, что наиболее угрожаемым для противника является самаро-уфимское направление. Удар на нем позволял выйти во фланг наиболее сильной вражеской группировки (Западной армии), сорвать дальнейшее продвижение противника и предотвратить разгром 5-й армии, действовавшей в центре Восточного фронта. Исходя из этого, главком 5 апреля приказал из войск, передаваемых фронту, и путем искусной перегруппировки частей создать на самаро-уфимском направлении ударный кулак. Идея Вацетиса о мощном фланговом ударе по Западной армии материализовалась в плане контрнаступления, разработанном командующим и штабом Восточного фронта. 9 апреля план, подписанный С. С. Каменевым и членом РВС С. И. Гусевым, был направлен В. И. Ленину и И. И. Вацетису.
На следующий день в Симбирске состоялось совещание с участием представителей РВСР, главкома и членов РВС Восточного фронта. На совещании был рассмотрен представленный план и рекомендовано доработать его с учетом изменений, которые произойдут в обстановке, и через десять дней доложить Вацетису. 20 апреля Реввоенсовет фронта представил ему свои соображения о задачах по разгрому армии Колчака. Предусматривалось нанести главный удар, как и указывал Вацетис, на самаро-уфимском направлении по Западной армии.
Контрнаступление Южной группы армий Восточного фронта, которой командовал М. В. Фрунзе, началось 28 апреля. Оно развивалось успешно, и к 13 мая ее войска прорвали фронт противника в полосе шириной до 500 километров, захватив стратегическую инициативу на главном, самаро-уфимском исправлении.
В ходе контрнаступления Вацетис твердо держал в своих руках все нити управления войсками. Он требовал от Каменева наносить удары в тыл и во фланг противнику, строго проводить в жизнь план операции. В ряде случаев указания Вацетиса носили резкий характер. Так, 5 мая он отмечал, что командование Восточным фронтом не выполнило его указание об использовании 1-й армии и частей 4-й армии для оказания помощи 5-й армии, чтобы их совместными усилиями нанести удар в левый фланг противника, наступавшего в полосе от Самары до Симбирска. В телеграмме начальнику штаба Восточного фронта П. П. Лебедеву Вацетис писал: «Я прошу обратить должное и серьезное внимание на условия времени, которые нам властно диктуют обрушиться на Колчака в ближайшее же время и с полнейшей энергией и в полном расчете на успех».
Неудовольствие Вацетиса вызвал и план операции, разработанный командованием и штабом фронта. На нем он 20 апреля наложил следующую резолюцию: «Передать комвостфронта Каменеву: постановлением Реввоенсовета от 10 апреля в Симбирске предписывалось к 20 апреля представить план операций против Колчака, а не оперативную сводку». 1 мая Вацетис снова обратил внимание Каменева на то, что «план предстоящей операции до сих пор никому не представлен».
Возможно, что эти два обстоятельства — несвоевременное представление плана операции и неисполнение указания о сосредоточении, кроме 5-й армии, 1-й армии и части сил 4-й армии для нанесения удара во фланг противника — и послужили Троцкому поводом для снятия Каменева с должности командующего фронтом. В своих воспоминаниях Каменев пишет, что после вмешательства В. И. Ленина он был восстановлен в должности и по его указанию выехал в Серпухов, «где находился тогда штаб главнокомандующего, и „договориться“ с ним». В Серпухове Каменев узнал от Вацетиса, что он был снят «за неисполнение его приказания и вообще за недисциплинированность».