Самой мощной из «партий» русской знати, принявших участие в большой игре у кормила власти, являлась группировка князей Шуйских. В союзе с родственниками, свойственниками и доброхотами Шуйские могли добиться многого. Природные Рюриковичи, они играли роль «принцев крови» при дворе и в перспективе имели шанс выдвинуть на русский престол своего претендента.
В конце 30-х — первой половине 40-х годов XVI столетия Шуйские делают несколько решительных шагов к верховной власти и на некоторое время завоевывают ее. Символом особого положения Шуйских стало принятие князем Василием Васильевичем Шуйским древнего и ставшего к середине XVI столетия архаичным титула наместника Московского. Двух представителей рода Шуйских вскоре пожаловали боярским чином, и в Думе оказались уже четыре князя этой фамилии. Осенью того же года князя Ивана Федоровича Вельского взяли под стражу, а свиту его разослали «по селом». Дьяка Федора Мишурина, возвысившегося еще при Василии III и державшегося партии великого князя-мальчика, обезглавили «без государского веления». Боярина Михаила Васильевича Тучкова выслали из Москвы «в село». А несколько месяцев спустя самого митрополита Даниила свели с кафедры. Летопись, отражающая точку зрения Церкви, сообщает о событиях того времени следующее: «…и многу мятежу и нестроению в те времена быша в христианьской земле, грех ради наших, государю младу сущу, а бояре на мзду уклонишася без возбранения, и много кровопролития промеж собою воздвигоша, в неправду суд держаще, и вся не о Бозе строяше, Богу сиа попущающе, а врагу действующе».
В 1542 году Шуйские свергли митрополита Иоасафа, вступившегося за князя И. Ф. Вельского. Тот же Вельский отправился на Белоозеро «в заточение», где его позднее убили, а виднейшие сторонники князя — в ссылку «по городом». Летопись добавляет: «И бысть мятеж велик в то время на Москве и государя в страховании учиниша». Более того, с князем Вельским расправились вопреки мнению малолетнего государя, который его «в приближении держал и в первосоветниках». Шуйских поддерживала мощная группировка московской знати и, возможно, Новгород — не было силы, способной им противостоять. Когда совершался переворот, малолетнего государя разбудили среди ночи и заставили «пети у крестов». Великий князь, несмотря на громкий титул, оказался бессилен как-либо помочь своему любимцу князю Вельскому… Он не был настоящим государем даже в собственной комнате! Но самое страшное унижение ему пришлось испытать в сентябре 1543 года. Шуйские и их сторонники избили государева приближенного Федора Семеновича Воронцова за то, «что его великий государь жалует и бережет». Это произошло во время заседания Боярской думы. На Ф. С. Воронцове разорвали одежду и собирались его убить. Иван IV едва упросил пожалеть фаворита. Однако уговорить Шуйских не отправлять Воронцова в дальнюю Кострому, а ограничиться ссылкой в близкую Коломну, великому князю уже не удалось.