В этом районе Сафонов проработал менее года. Способности молодого прокурора успели заметить и по достоинству оценить в Прокуратуре Союза ССР Весной 1939 года Сафонова пригласили в центральный аппарат союзной прокуратуры — там требовался толковый начальник гражданско-судебного отдела. Теперь уже Ленинградский обком партии не хотел отпускать инициативного прокурора, однако Вышинский, бывший тогда в большой силе, оказался настойчивее.
В июле 1939 года Г. Н. Сафонов перебрался в Москву и приступил к исполнению своих новых обязанностей. С этого времени его карьера резко и стремительно пошла вверх. Принявшись за работу энергично и напористо, он в сжатые сроки сумел значительно улучшить положение дел. В декабре 1939 года новый Прокурор Союза ССР М. И. Панкратьев внес предложение в ЦК ВКП(б) об утверждении Г. Н. Сафонова одним из своих заместителей. Там оно нашло поддержку, и вчерашний районный прокурор в тридцатипятилетнем возрасте становится заместителем Прокурора Союза ССР
Как часто бывает в таких случаях, не обошлось без завистников. Вскоре в ЦК партии стали поступать "сигналы" о том, что у Сафонова, оказывается, не совсем пролетарское происхождение и что этот факт он якобы скрыл. Действительно, Григорий Николаевич не особенно распространялся в своих анкетах о родственниках, сообщал о них очень скупо. Он писал, в частности, что его отец до революции арендовал кузницу, а потом работал кустарем. О своем деде-лесопромышленнике умолчал, а о дяде сообщал лишь то, что тот занимался торговлей, а о дальнейшей его судьбе ничего не знает.
Начались проверки, в разные концы полетели запросы. Секретарь Ростовского райкома партии Ярославской области Смирнов доложил в ЦК ВКП(б) о том, что отец Сафонова имел кузницу, а дед по линии матери был лесопромышленником и все свое состояние оставил сыну, то есть дяде Сафонова, который погиб на Севере. Написал он и о других родственниках. Единственным "криминалом" оказалось лишь то, что две его тетки были замужем за офицерами старой армии. Сестры Сафонова Ольга и Людмила проживали в Ленинграде. Первая из них была медсестрой, а другая находилась на иждивении мужа, работавшего юристом. Третья сестра, Нина, преподавала в Москве. Получив эти сведения, в ЦК ВКП(б) посчитали проверку завершенной. Для Сафонова она никаких негативных последствий не имела.
В должности заместителя, а затем и первого заместителя Прокурора Союза ССР Григорий Николаевич Сафонов пробыл около девяти лет. Непосредственно на него было возложено руководство различными подразделениями центрального аппарата, в частности отделами общего надзора, статистики и учета, управлением по надзору за местами заключения. Он курировал также главные военные прокуратуры железнодорожного транспорта и морского и речного флота. Много внимания уделял работе с кадрами и административно-финансовым вопросам.
Отличительной чертой Григория Николаевича был исключительно высокий профессионализм, особенно наглядно проявившийся в тот период, когда органы прокуратуры возглавлял малокомпетентный Бочков. Во многом именно благодаря таким людям, как Сафонов, Прокуратура Союза ССР сумела сохранить в то время свое лицо. В одной из характеристик Сафонова этого периода отмечается: "У тов. Сафонова каждый прокурорский работник получает исчерпывающее указание по конкретному служебному вопросу, с которым он к нему обращается, и здесь авторитет тов. Сафонова, в смысле знания прокурорской работы, стоит высоко".
Работа Сафонова положительно оценивалась и в ЦК партии, особенно в трудный для страны период 1941–1945 годов. Именно в это время заметно активизировалась деятельность курируемого Сафоновым отдела общего надзора.
Г. Н. Сафонову приходилось много раз возглавлять бригады Прокуратуры Союза ССР во время проверок в прокуратурах союзных республик. С этой целью он выезжал на Украину, в Латвию и другие места. Григорий Николаевич принимал участие в Нюрнбергском процессе и часто выезжал в Нюрнберг, где консультировал группу обвинителей и следователей от Советского Союза.
В партийной характеристике, подготовленной в ЦК ВКП(б), отмечалось, что Сафонов "глубоко и всесторонне знает работу прокуратуры… К разрешению конкретных вопросов подходит исключительно вдумчиво, серьезно. Аппарат Прокуратуры СССР почти не знает таких дел, которые после рассмотрения их тов. Сафоновым вторично истребовались бы в Прокуратуру СССР для нового рассмотрения. Тов. Сафонов умеет руководить аппаратом".
С введением в Прокуратуре Союза ССР классных чинов Г. Н. Сафонову был присвоен чин государственного советника юстиции 1-го класса. В марте 1945 года Григория Николаевича наградили орденом Ленина. В феврале 1947 года избрали депутатом Верховного Совета РСФСР.
4 февраля 1948 года Григорий Николаевич Сафонов был назначен Генеральным прокурором Союза ССР. Было ему тогда немногим более сорока трех лет.