Молодой Мельмот, дублинский студент, потомок того, кто изображен на портрете, находит и прочитывает рукопись, принадлежащую, как выясняется, некоему англичанину, Стентону, первому из героев романа, встретившему на своем пути странного и грозного демона Мельмота Скитальца. А прочитав в тиши дядиного кабинета мучительную и страстную исповедь Стентона, Джон срывает со стены портрет своего предка и, разорвав его на клочки, бросает в огонь. Но ночью тот является к нему со словами: «Что же, ты меня сжег, только такой огонь не властен меня уничтожить. Я жив, я здесь, возле тебя». Страшная буря обрушивается на дом Мельмота, стоящий на самом берегу над обрывом к морю. В этой буре Мельмоту вновь является его демонический предок. Наш студент бежит на берег моря со своим слугами, чтобы спасти утопающих, но неосторожно соскальзывает с утеса и падает в море. Теперь тонущего в волнах юного Мельмота спасает некий испанец Монсада. Он пассажир с затонувшего судна. Наутро испанец рассказывает студенту Мельмоту свою повесть — это первая вставная новелла «Рассказ испанца». Так запускается пружина безумного повествования. И дальше перед читателем начнет разворачиваться целый калейдоскоп самых невероятных событий.
Монсада, чудом спасшийся во время бури и оказавшийся теперь в доме юного наследника-ирландца, начинает свой рассказ о пребывании в монастыре, где его хотели заставить постричься в монахи и где он тоже повстречался с неким Демоном, Мельмотом Скитальцем, появление которого здесь, в старом доме, ждут с минуты на минуту, с момента смерти старого скряги дядюшки. Этот рассказ испанца был вдохновлен известным романом Дени Дидро «Монахиня». Здесь многое смешано и соединено: таинственные странствия по монастырским подвалам в поисках спасения; гневные инвективы, направленные против фарисейства и сатанинской жестокости церкви и инквизиции; страшный образ монаха-отцеубийцы, становящегося тайным осведомителем инквизиции; беспредельное одиночество героя — испанца Алонсо Монсады, вынужденного один на один сражаться «с теми змеями, которые… зачаты одиночеством человека… и ежечасно рождаются у него в сердце»; рассказ о замурованных влюбленных — дань Метьюрина традиции «литературы ужаса», от которого стынет кровь в жилах; и многое другое. И вот Монсада оказывается в тюрьме инквизиции. И в эту тюрьму таинственным образом проникает Мельмот Скиталец, живой предок дублинского студента, которого сейчас с жадностью слушает Монсада. Юный монах Монсада слушает таинственным образом проникшего к нему Мельмота Скитальца и с ужасом замечает, что о событиях далеких времен он говорит как очевидец. Точно так же с неподдельным удивлением на Патриарших прудах будут слушать рассказы Воланда о его встрече с Кантом поэт Бездомный и Берлиоз. Рассказы Воланда и Мельмота в стилистическом плане очень совпадают. Мельмот в застенках инквизиции повествует о времени, последовавшем за реставрацией монархии в Англии (т. е. после 1666 г.), и о тесных связях, существовавших тогда между королевскими дворами Англии и Франции, что он готов засвидетельствовать самолично. Он сообщает слухи, ходившие об английской королеве-матери, Генриетте; подробности о речи Боссюэ у смертного одра герцогини Орлеанской (1670); об участии Людовика XIV в балете «Ночь» в роли «короля-солнца» (1653); анекдот о кардинале Ришелье (он «выхватил факел из рук стоявшего со мной пажа…») и т. д. Все эти детали и якобы исторические подробности используются автором с целью создать у читателя представление об удивительном, сверхъестественном долголетии Мельмота Скитальца, подчеркнуть его инфернальную природу.
Из предпоследней XXXVIII главы романа (собственно, из включенного в него особого отрывка под заглавием «Сон Скитальца») явствует, что в осенние дни 1816 г. ему должно было исполниться 150 лет — очевидно, со времени получения им долголетия — и что он с тревогой ждал приближения этой роковой для него даты. Мельмоту Скитальцу снится, что он повис над бушующим огненным океаном, а над ним таинственная рука установила на вершине скалы гигантские часы, озаренные вспышками пламени, с единственной стрелкой, которая отсчитывает не минуты и часы, а столетия, и он видит, как эта стрелка достигает предела отведенной ему жизни — полутораста лет. Этот сон становится для Скитальца последним: он гибнет в следующую же ночь.