Брак с великим князем Николаем был заключён 1 июля 1817 года, а 17 апреля 1818 года в Москве, где в то время находилась семья, родился первенец, сын Александр. По случаю рождения внука в Москву прибыл и сам прусский король Фридрих Вильгельм III, находившийся в большой дружбе с российским императором.
В Петербург молодая супружеская пара вернулась лишь к новому, 1819 году. Александра Фёдоровна активно занялась изучением русского языка, стала брать уроки музыки и пения, много читала. Своего супруга она боготворила. В августе 1819 года великая княгиня родила дочь, а через год у неё снова родился ребёнок, но мёртвый. Это принесло не только физические, но и душевные страдания молодой матери. Самым лучшим для неё лекарством стала поездка в Берлин, встреча с отцом и своими близкими.
14 декабря 1825 года супруг великой княгини Александры Фёдоровны, к тому времени уже матери четверых детей, под именем Николая I вступил на престол. Возглавлять Дом Романовых и страну он будет тридцать лет. Будучи императрицей, немецкая принцесса родила ещё трёх сыновей, выполнив таким образом своё основное предназначение — продолжить род Романовых. Как на супругу императора на Александру Фёдоровну были возложены и новые обязанности. Ей предстояло заведовать Патриотическим и Елизаветинским институтами, учебно-воспитательными заведениями для девочек, а также благотворительными учреждениями. Часть положенных ей денег она тратила отныне на пенсии, раздаваемые неимущим и бедным, на содержание богадельни, которую учредила в Петербурге, а также на отдельные пособия, выдаваемые пострадавшим от пожара и иных бедствий.
С годами здоровье Александры Фёдоровны стало ухудшаться, всё чаще появлялись боли в груди и мучительный кашель. Врачи предписали проводить холодные сырые месяцы за пределами Петербурга в теплом климате. Крым или курорты за границей оказывали благоприятное воздействие. Но после потрясения в 1843 году — скончалась девятнадцатилетняя младшая дочь Александра — императрица не скоро оправилась. Несколько месяцев она провела в Италии и, лишь достаточно окрепнув, возвратилась в российскую столицу.
Весной императорская семья обычно уезжала в Царское Село, а к концу июня переселялась в Петергоф. Эта летняя резиденция была самым любимым отдыхом Александры Фёдоровны. Она любила кататься в экипаже по окрестностям Петергофа или ходить пешком по дорожкам парка и любоваться красотами природы. Музыка, литература, а главное — дети были для неё самым важным. В личной жизни прусская принцесса считала себя вполне счастливой. Своего мужа-императора она обожала, гордилась им, преклонялась перед ним. Его положительные качества возводила в степень, недостатки не желала видеть. Николай был ей дороже всего на свете: он государь, он супруг, он отец её детей. В этом Шарлотта, ставшая императрицей, и видела смысл своей жизни, находясь в тени своего могущественного супруга. В его дела она не вмешивалась.
В феврале 1855 года Александру Фёдоровну постигло страшное горе — скончался её Николай. Сам факт его внезапной смерти потряс душу женщины, потерявшей идола, которому она не переставала поклоняться все годы своего супружества. Однако внешне она держалась с необычайной твёрдостью и присутствовала даже на приёме по случаю восшествия на престол сына Александра. Но потом как бы замкнулась от общества.
Вдовой Александра Фёдоровна прожила пять лет. Она была глава большой семьи: шестеро детей, восемнадцать внуков, три невестки и зять. После смерти мужа изменилась до неузнаваемости, сохранила лишь свою величественную походку и прямой стан. Большую часть времени проводила вдовствующая императрица за границей, чаще всего в Ницце. Она выразила желание, чтобы в городе была построена православная церковь, и выделила для покупки земли значительную сумму из собственных средств. Она же лично положила первый камень фундамента храма и пожертвовала церковную утварь и весь иконостас. А на берегу моря на средства города был заложен новый бульвар, его назвали «Авеню императрицы ».
Ницца была последним местом пребывания Александры Фёдоровны за границей. Зимой 1859 года она покинула этот благодатный край. На пути в Петербург сделала остановку в Потсдаме, чтобы навестить своего больного брата, прусского короля Фридриха Вильгельма IV. Это был последний приезд на родину. 20 октября 1860 года Александра Фёдоровна скончалась в Царском Селе в кругу своей семьи.
В завещании, оставленном ею, были следующие строки: